《自然》:必需氨基酸有时候也可以不那么需!同济团队发现新的缬氨酸感受器,缺乏缬氨酸会促进DNA损伤,或可用于抗癌丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考


限制饮食中的特定成分来治病,此事在《自然》杂志中早有记载……例如限制蛋氨酸等特定氨基酸,就有潜力完成抗癌大业


今日,《自然》杂志刊登了同济大学王平课题组的论文,研究者们发现了必需氨基酸缬氨酸的全新特异性感应器——人源去乙酰化酶HDAC6。缺乏缬氨酸会导致HDAC6被限制在细胞核中,通过启动DNA去甲基化诱导DNA损伤。


研究者发现,限制饮食中的缬氨酸能够有效抑制肿瘤生长,且能够与合成致死药物PARP抑制剂达成协同效果,具有潜在的抗癌潜力。

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论文题图

氨基酸是人类生命活动的基础单元之一,参与多种生物合成和细胞代谢过程。机体有一套精密的系统来感应氨基酸水平变化并调控相关途径,在既往的研究中,科学家们已经发现了以GCN2和mTORC1为核心的缬氨酸感应机制。


王平团队尝试寻找其他的潜在缬氨酸感应器。研究者们使用缬氨酸探针对潜在的结合蛋白进行了筛选,发现一种微管相关的去乙酰化酶HDAC6具有缬氨酸结合能力,而且比已知的缬氨酸结合蛋白VARS结合能力更强,Kd约为1.95μM。

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结构上,缬氨酸与HDAC6的SE14结构域结合。需要注意的是,研究者在分析中发现,SE14结构域仅存在于灵长类动物中,非灵长类动物的HDAC6不能结合缬氨酸。


也就是说,这是一条独属于灵长类动物的新通路。


那么HDAC6具体负责什么工作呢?


研究者发现,HDAC6会在细胞质和细胞核之间往返,这一过程受到胞内缬氨酸水平的调节。当缬氨酸水平不足,HDAC6就会被迫滞留在细胞核中。


机制上,滞留在核内的HDAC6会激活DNA羟甲基化酶TET2,通过胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)促进DNA去甲基化,诱导DNA损伤。


此前就有研究发现,HDAC6与致癌转化和癌症转移有关,这回又与DNA损伤扯上关系,研究者自然考虑到了以HDAC6为靶点、通过限制缬氨酸来抗癌的可能性。

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实验设计

研究者在小鼠的结直肠癌异种移植模型中进行了实验,将饮食中的缬氨酸从正常的0.82%限制到0.41%即可显著抑制肿瘤生长。


此前有研究显示,完全限制缬氨酸会导致严重的副作用,如脂肪肝和体重下降。0.41%缬氨酸抑癌效果较好,且仅对体重有轻微影响;限制到0.16%会导致体重下降50%以上,限制到0.7%则抗癌效果一般。

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限制饮食中的缬氨酸能显著抑制肿瘤生长

研究者还测试了饮食限制缬氨酸与PARP抑制剂talazoparib的联用效果,发现前者可以显著提升后者的抗肿瘤疗效。

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饮食限制缬氨酸可限制增强PARP抑制剂疗效

看来,限制饮食缬氨酸也完全能够承担抗癌大任。这次研究又找到了背后的作用通路,希望它能尽快为癌症患者所用吧~

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参考资料:

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本文作者丨代丝雨