▎药明康德内容团队编辑

日前，VikingTherapeutics公布了其新型、潜在“best-in-class”肝脏选择性甲状腺受体β亚型（TRβ）激动剂VK2809在2b期VOYAGE研究中，用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周最终数据。结果显示，VK2809成功达成试验的主要和次要终点，高达75%接受VK2809治疗的患者达到NASH缓解且无纤维化恶化，此外有高达88%患者的肝脂肪显著减少。

VOYAGE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心、国际试验，旨在评估VK2809对活检确诊为NASH和肝纤维化患者的疗效、安全性和耐受性。入组患者包括经磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脏脂肪含量至少为8%，以及F2和F3纤维化的患者。这次公布的试验主要结果如下：

在52周期间，患者的肝脂肪含量减少

在VOYAGE研究中，VK2809在第12周时统计学上显著降低了患者的肝脂肪含量，达成试验主要终点。在第52周，患者肝脂肪含量继续显著减少，平均相对基线降低幅度在37%至55%之间。研究中的缓解率（定义为肝脂肪减少≥30%的患者比例）在第52周达到64%至88%，所有治疗队列结果均显著优于安慰剂组。

在52周期间，患者的组织学结果显著改善

在次要终点评估中，针对NASH缓解且无纤维化恶化，接受VK2809治疗患者的缓解率为63%至75%，而安慰剂组为29%（每个VK2809治疗组p<0.05）。包含所有VK2809治疗组的汇总数据显示，69%患者达成NASH缓解（与安慰剂组相比p<0.0001）。NASH缓解定义为非酒精性脂肪肝疾病活动性评分（NAS）中炎症得分为0或1，球囊扩张得分为0。

在改善纤维化且无NASH恶化的次要终点中，接受VK2809治疗的患者纤维化改善率为44%至57%，而安慰剂组为34%（5 mg和10 mg组p<0.05）。包含所有VK2809治疗组的汇总数据显示，51%患者达成纤维化改善且无NASH恶化（p=0.03）。纤维化改善且NASH无恶化定义为纤维化改善≥1级且NAS无球囊扩张、炎症或脂肪变性增加。

在同时实现NASH缓解和纤维化改善的次要终点中，接受VK2809治疗患者的缓解率为40%至50%，而安慰剂组仅为20%（5 mg和10 mg组p<0.05）。包含所有VK2809治疗组的汇总数据显示，共有44%患者达此终点（p=0.003）。

在52周期间，患者的血浆脂肪含量下降

此外，VK2809显著降低了患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，经安慰剂调整后的降幅为20%至25%（每个治疗组均p<0.01）。此外，接受药物治疗患者的甘油三酯及与心血管疾病风险相关的多种致动脉粥样硬化蛋白，如载脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白（a）和载脂蛋白C-III（ApoC-III）也有所下降。这些结果进一步支持VK2809通过显著降低血脂水平可能带来的心血管保护作用。

在52周的治疗过程中，VK2809展现出良好的安全性和耐受性，与此前公布12周的数据一致。大部分（94%）与治疗相关不良事件为轻度或中度，显示出其良好的安全特性。

▲靶向不同亚型甲状腺受体的作用（图片来源：参考资料[2]）

VK2809是一种口服TRβ的组织和受体亚型特异性激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性，它在一系列脂质疾病中具有良好的治疗潜力。VK2809属于新型前药家族，它在体内被切割以释放强力的拟甲状腺素。在肝组织中对TRβ受体的选择性活化被认为能通过多种机制有力地影响胆固醇和脂蛋白水平，这些机制包括增加与脂质代谢和清除相关的基因表达。