▎药明康德内容团队编辑
11月17日，据诺和诺德中国官网消息，“减重版”司美格鲁肽（商品名：诺和盈，Wegovy）正式在中国上市。
此前，诺和盈的上市申请于今年6月18日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为用于长期体重管理。
如今，这款火遍全球的“减肥神药”、也是让很多人翘首以盼的突破性药物，终于来到了中国超重和肥胖症患者身边。有新闻报道称，减重版司美格鲁肽注射液这几天已经在上海的医疗机构开出了首批处方，在某些医药电商平台上，肥胖症患者也可以挂号问诊、凭医生开具的处方预约拿药了。
同样是司美格鲁肽，“减重版”和“降糖版”有哪些区别？
司美格鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，能起到GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的作用。该产品通过降低饥饿感、增加饱腹感，从而帮助患者减少饮食并降低其热量摄入，以达到减重的目的。
今年在中国获批之前，司美格鲁肽的减重适应症已于2021年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。据公开信息，这也是美国FDA自2014年以来批准的“首款”用于控制普通肥胖症或超重的新药。
与此前获批的“降糖版”司美格鲁肽（商品名：诺和泰，Ozempic）相比，诺和盈适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：
≥30 kg/m2（肥胖），或：
≥27 kg/m2至＜30 kg/m2（超重）且存在至少一种体重相关合并症（例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等）。
诺和泰则适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。
诺和诺德中国官网特别强调：用于成人长期体重管理的诺和盈、用于成人2型糖尿病治疗的诺和泰都是处方药。这两种药物分别用于治疗两种疾病，不可互相替代。
司美格鲁肽的核心临床试验——STEP系列研究，主要评估了每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg相比安慰剂对肥胖症患者的治疗效果。总体结果显示，相比此前上市的、大多只能将体重减少5%~10%的减肥药，司美格鲁肽在68周内能将肥胖症患者的体重平均降低15%左右，并且安全性良好。
其中，包含中国超重和肥胖人群的STEP 7研究结果于今年2月发表在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）。该研究在中国、巴西和韩国的23个试验点筛选了448名参与者，研究开始前的平均体重为96.4 kg，平均BMI为34.0 kg/m²（肥胖）。
研究结果显示，在伴或不伴有2型糖尿病的超重或肥胖东亚人群中，所有参与者都接受饮食（在每日所需总能量上制造500 kcal的能量缺口）和锻炼（每周运动150分钟）干预的情况下，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg方案（起始剂量为0.25 mg，前16周内每4周进行一次固定剂量递增，每次递增到0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg、2.4 mg，然后维持2.4 mg的剂量）每周一次皮下注射，可更显著地减轻体重且具有临床意义。
从研究刚开始到第44周，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组参与者的平均体重减轻幅度更明显：司美格鲁肽2.4 mg组体重平均下降了12.1%，平均减轻了11.5 kg；而安慰剂组体重平均下降3.6%，平均减轻了3.4 kg。
司美格鲁肽组参与者的BMI下降了4.1 kg/m2，而安慰剂组下降1.2 kg/m²。
在第44周，司美格鲁肽2.4 mg组体重减轻5%或更多的参与者比例达到85%，高于安慰剂组（31%）。
司美格鲁肽组的参与者的血脂也有明显改善：
（1）总胆固醇平均降低了5.2% ，而安慰剂组升高了3.1%；
（2）低密度脂蛋白胆固醇（俗称“坏胆固醇”）水平平均降低了2.2%，而安慰剂组则升高了3.2%；
（3）甘油三酯水平降低幅度高达28.0%，而安慰剂组则降低了4.5%。
此外，司美格鲁肽还被发现在保护心血管、膝关节、缓解脂肪性肝炎等方面效果显著。
2024年3月，司美格鲁肽注射液用于降低患有心血管疾病和超重或肥胖成人的心血管死亡、心脏病发作和中风风险的适应症已在美国获批，且该适应症也于今年8月在中国申报上市。
2024年10月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的STEP 9临床3期研究结果显示，在肥胖相关膝骨关节炎伴有中重度疼痛的患者中，接受司美格鲁肽治疗15.6周（每周一次）相较于安慰剂可减重10.5%，还能显著降低患者的膝骨关节炎疼痛评分。
2024年11月初，ESSENCE关键临床3期研究第1部分的主要结果显示，使用司美格鲁肽可显著缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纤维化，并有62.9%的患者实现了脂肪性肝炎消退，而安慰剂组的这一比例为34.1%。
除了上述成果，司美格鲁肽还被发现具有其他方面的好处。比如今年9月在欧洲皮肤病和性病学会（EADV）大会上公布的一项开创性研究表明，接受司美格鲁肽治疗的慢性皮肤病化脓性汗腺炎（HS）肥胖患者的HS发作次数减少，发作频率从平均每8.5周一次降至每12周一次。此外，知名医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）今年8月发布的司美格鲁肽事后汇总分析结果显示，在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者中，使用司美格鲁肽可减少患者发生心血管死亡或心力衰竭恶化事件复合终点的风险达31%。
GLP-1类药物的发展历程
学过生物的朋友们都知道，主要分泌胰岛素的胰岛β细胞功能减退，是2型糖尿病进展的主要原因。而科学家在血糖调节机制的过程中还发现，肠道L细胞分泌的GLP-1可在消化道中调节胰岛素对进食的反应，不仅能增加胰岛素分泌量，同时也对胰高糖素具有抑制作用，还能刺激β细胞增殖、分化。
GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）都属于肠促胰素。至今，人类对肠促胰素的探索已经有超过100年的历史。今天我们主要讲讲GLP-1类药物的发展历程。
20世纪初期，在胰岛素发现不久后，医学界紧接着就发现胰腺中还有一种激素会升高血糖，在1922年正式将其命名为胰高糖素。医学科学界开始意识到，胰岛分泌激素并不是孤立工作的。
1902年，促胰液素首次被发现，这是一种在肠道中分泌的某种促进胰腺分泌功能的物质。
1906年，科学家开始尝试用十二指肠的酸性提取物来治疗糖尿病。
到1922年，人们已经知道了胰腺会产生胰高糖素来对抗胰岛素的降糖作用。
1932年，伊恩·拉巴雷（Jean La Barre）首次提出“肠促胰素”的概念，描述了一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的、来自肠道上段黏膜的提取物。
1964年，英国和美国的两个研究团队发现，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌，提示肠道可能额外释放了对胰岛分泌具有调节作用的因子，“肠促胰素效应”得到证实。
而后，GIP和GLP-1被确定为主要肠促胰素，并将GLP-1开发为2型糖尿病的潜在治疗方法，促胰岛素概念得到进一步发展。
GIP比GLP-1的发现时间更早，起初是在1971年从猪小肠提取物中分离得到的，1975年，科学家发现该物质在体内呈现出葡萄糖依赖性刺激胰岛素释放的特点。
随后，在1983至1987年间，科学家们在探究哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和测序的过程中，发现了又一个可以刺激胰岛素释放的肠促胰素，即GLP-1。
1983年科学家证实，GLP-1是由胰高糖素原在肠道剪切而来，会在体内被合成为具有显著胰岛素释放作用的短肽形式，它的酰胺化形式还可以抑制胰高糖素分泌，稳定血糖。
由于在糖尿病患者中，肠促胰素效应受损，GIP贡献的肠促胰素降低了约54%，而GLP-1的功能却相对稳定，因此早期研究以GLP-1为主。
1993年，Nauck等人发表的文章指出，GLP-1可抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素。
1997年，Drucker等还发现了GLP-2，它促进肠道黏膜生长的作用强于其他生长因子，且促进生长的作用仅局限于胃肠道，由此GLP-2也开始受到人们的关注与深入研究。
尽管GLP-1分子被证实在人体中也可以增加胰岛素的分泌，但早期人体试验的结果并不理想，皮下注射天然GLP-1分子几乎无效。因为天然GLP-1分子在血液中的半衰期非常短，仅为1.5~2分钟。当皮下注射天然GLP-1分子后，其在到达胰腺之前就会被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，这使其几乎无法成药。如果要用它来治疗2型糖尿病，就需要很大的剂量来达到和维持疗效；而当给予较大的剂量时，又会引起患者的副作用，例如恶心和呕吐。
为了延长GLP-1的半衰期，科学家从蜥蜴毒液中获得了一种天然肽——Exendin-4。它与人GLP-1具有53%的同源性，半衰期为2.4小时。21世纪初，一项体外研究表明，Exendin-4也可以特异性激动GLP-1受体，这使得GLP-1受体激动剂的临床应用成为可能。随后，基于Exendin-4的结构，2005年，Amylin公司与礼来（Eli Lilly and Company）联合开发出的首个GLP-1受体激动剂——艾塞那肽（商品名：百泌达）在美国获批，每天注射两次，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
与此同时，从1994年开始，诺和诺德的研究人员经过多年攻关，最终通过在脂肪酸链和GLP-1类似物之间添加一个间隔物等化学修饰，将GLP-1药物在体内的半衰期延长至13~15小时，推出了每天只需注射一次的利拉鲁肽（商品名：诺和力），并于2010年获美国FDA批准，用于治疗2型糖尿病患者。它还被发现有帮助减轻体重的潜在益处。之后，科研团队开始推动利拉鲁肽用于减肥的临床试验，并在2014年获美国FDA批准用于治疗肥胖症。
为了进一步延长药物的半衰期，科研团队在利拉鲁肽的基础上进行了改进，研发出更长效的司美格鲁肽，它的半衰期长达165小时，可实现每周1次注射的频率，提高了患者依从性。2017年12月，司美格鲁肽注射液获美国FDA批准用于2型糖尿病患者的血糖控制。
诺和诺德科研团队还将司美格鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起开发了口服制剂，即口服司美格鲁肽，它于2019年9月获美国FDA批准上市，用于与饮食和锻炼相结合、改善2型糖尿病患者的血糖控制。这也是第一款获得美国FDA批准的口服GLP-1受体激动剂，它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1受体激动剂注射的格局，为患者控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。
让人惊喜的是，和利拉鲁肽类似，更长效的司美格鲁肽在减肥作用上同样表现巨大的潜力。SUSTAIN系列研究发现，司美格鲁肽可通过减少能量和卡路里摄入来减轻体重，且不会影响能量消耗，也不会提高静息代谢率，但改善了食物摄入的享乐特征，也就是会让人由于饱腹感增强而对食物的渴望减少，特别是对高脂肪食物的喜爱程度降低。2021年6月，基于STEP系列研究结果，司美格鲁肽注射液（每周一次，2.4 mg）在美国获批肥胖症这一适应症。
除了上述3款药物之外，近年还有多款GLP-1RA陆续获批上市，如利司那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽等。
从分子结构的角度分类，可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基于激动肽4（Exendin-4）结构的GLP-1RA，前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽及贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性分别为97%、90%、94%、100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%。
根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂。短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每天皮下注射1～3次；长效制剂包括利拉鲁肽和德谷胰岛素利拉鲁肽（复方制剂），需要每天皮下注射1次；超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球（周制剂）及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。
尽管GLP-1RA共享相同的药理作用机制，但不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上却存在较大差别，因此也带来不同的临床获益，比如在心血管获益方面就有很大差别。与安慰剂相比，艾塞那肽、利司那肽并未显著降低主要心血管不良事件发生风险；但度拉糖肽、利拉鲁肽都被发现能显著降低合并心血管事件/疾病/危险因素的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件风险。SUSTAIN 6研究显示，司美格鲁肽注射液显著降低了合并心血管疾病的2型糖尿病患者主要心血管不良事件发生风险。
2023年，知名学术期刊《科学》（Science）将GLP-1激动剂评选为“2023年度科学突破”，并表示这标志着人类在对抗肥胖症及其相关并发症的长期斗争中的重要里程碑。
2024年，发现和开发GLP-1类疗法的三位科学家——美国麻省总医院的Joel Habener教授、洛克菲勒大学的Svetlana Mojsov博士，以及丹麦诺和诺德的Lotte Bjerre Knudsen博士摘得被称为“诺奖风向标”的拉斯克奖。
自2009年5月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的GLP-1相关药物如下：
注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年11月20日。如有遗漏，欢迎补充。
（T2DM：2型糖尿病）
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