编者按
在2024年美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）举办期间，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授、苏州市第五人民医院朱莉教授团队分享了一项采用PRO-C3联合GP73无创性诊断慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化的最新研究成果。该研究荣获“大会优秀壁报”（Poster of Distinction）。本刊特此进行报道，以飨读者。
李婕教授在AASLD 2024大会现场
研究背景
肝纤维化是CHB患者启动抗病毒治疗的重要指征。III型胶原氨基端前肽（PRO-C3）是一种直接反映肝纤维化程度的生物标志物，其是在肝纤维化形成过程中，由于III型胶原逐渐积累而释放入血的特异性蛋白片段。高尔基蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是一种存在于高尔基体上的跨膜糖蛋白。在正常人中主要表达于胆管上皮细胞，在肝细胞中表达水平较低。当前针对PRO-C3和GP73在CHB相关肝纤维化诊断效能上的研究仍存在不足，尤其是在大规模人群中的验证数据缺乏，以及与其他纤维化标志物相比的特异性和敏感性尚未明确。
本研究旨在以肝脏组织学为金标准，评估PRO-C3、GP73及二者联合与其他无创检测方法（NITs）（FIB-4、Agile 3+、FAST和LSM）诊断CHB患者显著纤维化和进展期纤维化的效能。
研究方法
本研究纳入来自南京大学医学院附属鼓楼医院和苏州第五人民医院2017年10月15日至2021年12月30日期间接受肝组织学检查和血清检测的初治CHB患者。采用Scheuer评分系统（S0-S4）评估肝组织纤维化程度，并将S2-4定义为显著纤维化，S3-4为进展期纤维化。血清PRO-C3和GP73水平通过酶联免疫吸附试验检测。采用受试者工作特征（ROC）曲线、DeLong检验、校准曲线和决策曲线分析评估PRO-C3、GP73、PRO-C3联合GP73、LSM、FIB-4和FAST共6种无创评分在识别CHB相关显著纤维化和进展期纤维化的诊断价值。
研究结果
本研究共纳入324名初治CHB患者（中位年龄39岁，63.5%为男性），其中167人（51.5%）为显著纤维化，83人（25.6%）为进展期纤维化，167人接受瞬态弹性成像检查。结果显示，显著纤维化和进展期纤维化患者的PRO-C3和GP73水平显著高于S0-1和S0-2期患者（P<0.001）。多因素Logistic回归分析显示，在校正性别、年龄、体重指数、肝酶和HBV DNA水平后，PRO-C3和GP73均分别是显著纤维化（PRO-C3：OR 4.67，95%CI: 2.74-7.96；GP73：OR 2.82，95%CI：1.64-4.85）和进展期纤维化（PRO-C3：OR 8.37 95% CI：4.17-16.78；GP73：OR 3.91，95%CI：2.04-7.49）的独立预测因子。
PRO-C3和GP73在诊断显著纤维化的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.81（0.74-0.87）和0.75（0.68-0.83），进展期纤维化的AUC分别为0.80（0.73-0.87）和0.73（0.65-0.81）。当PRO-C3和GP73联合使用时，诊断显著纤维化的AUC高达0.84（0.78-0.89），与PRO-C3单独使用相比虽无明显差异，但显著高于FIB-4 [0.64（0.55-0.72），P<0.001]、FAST [0.72（0.65-0.80），P=0.01]，Agile 3+[0.72（0.65-0.80），P=0.02]和LSM[0.74（0.67-0.82），P=0.049]（图1A和1C）。在诊断进展期纤维化方面，PRO-C3以及PRO-C3联合GP73模型的诊断效能均优于FIB-4，并且与FAST、Agile 3+和LSM相当（图1B和1C）。
图1. 不同无创检测预测慢性乙型肝炎患者纤维化效能的ROC曲线。（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化
校准曲线也显示，在诊断显著纤维化方面，PRO-C3联合GP73的Brier评分最低（0.17），其次是PRO-C3、LSM、GP73、FAST、Agile 3+、FIB-4（图2A）。在诊断进展期纤维化方面，PRO-C3和PRO-C3联合GP73模型的Brier评分均为0.17，其诊断效能优于FIB-4（0.20）和FAST（0.18）（图2B）。
图2. 不同无创检测预测慢性乙型肝炎患者纤维化效能的校准曲线。（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化
此外，决策曲线分析同样显示PRO-C3联合GP73在预测显著纤维化方面临床净收益最高（图3A）。
图3. 不同无创检测预测慢性乙型肝炎患者纤维化效能的决策曲线分析。（A）显著纤维化；（B）进展期纤维化
研究结论
PRO-C3，尤其是与GP73联合使用，是一种可用于识别CHB患者的肝纤维化的可靠的非侵入性检测指标，其诊断准确性优于FIB-4、FAST、Agile 3+和LSM。这为监测CHB患者的纤维化进程和指导临床决策提供了新的、具有成本效益的准确选择。