全新一代热带传染病疫苗：进展汇总

热带传染病对全球众多人口的生活质量构成了深远影响。为实现世界卫生组织（WHO）《2021-2030年被忽视的热带疾病和疟疾路线图》的宏伟目标，未来十年内构建广泛的能力以成功控制和消除这些疾病，显得尤为关键。新型、高效且具有针对性的疫苗研发，在全球传染病管理中不可或缺。这涵盖了对更高效疫苗的研究、开发、生产及实施，并需持续的资金与支持。

热带传染病在全球及经济研究资助议程中并未获得足够重视，其致残率居高不下。据估计，残疾调整生命年（DSEARCH）高达56%，生命损失达44% 。总的来说，这些热带传染病每年为发展中经济体带来数十亿美元的沉重负担。然而，这并未充分反映个人及其家庭所承受的社会后果与困境。令人忧虑的是，全球旅行与贸易的增加，加之森林砍伐与气候变化，正改变病原体传播模式，导致热带传染病的地理扩散与再度出现。

热带传染病对发展中国家的人类健康构成了难以承受的重负。虽然抗病原药物已广泛应用，但其产生耐药性的威胁依然长期存在。疫苗为加强全球热带传染病的控制提供了有前景的途径；然而，疫苗的开发面临诸多挑战，主要源于病原体生命周期的复杂性。数十载以来，疫苗已成功融入医疗保健体系，因其被证实为应对一系列人类疾病的最有效一级预防手段。本文将聚焦于五种热带传染病的疫苗开发：登革热、蠕虫病、间日疟、血吸虫病及伤寒。这些疾病由微生物或大型生物传播引发，能在人类、动物与环境间转移，主要在热带与亚热带气候条件下肆虐。

近期，International Journal of Infectious Diseases发表的一项审查，概述了近期针对五种热带传染病的候选疫苗，这些疫苗或已进入临床试验阶段，或已获得使用许可。文中详细讨论了最新获批的登革热疫苗，提供了联合疫苗对血吸虫病可能产生协同效应的证据，并批判性地评估了伤寒结合疫苗的价值，同时，探讨了疫苗在消除间日疟和钩虫方面的潜力。

doi:10.1016/j.ijid.2024.107014

是一种病媒传播疾病，由黄病毒科RNA病毒的四种血清型（登革热1-4型病毒）引起，并由蚊虫传播。若病情危重，它可能导致死亡，每年给经济造成89亿美元的损失（相关阅读：同时接种登革热疫苗和甲肝疫苗，会影响接种效果吗？有没有不良影响）。100多个国家是登革热流行病国家，由于病媒生态的变化、气候变化和城市化，疫情变得更加常见。2020年，新加坡爆发了最大规模的登革热疫情。这导致新加坡仅对登革热的管理成本大幅增加，从2010年的1,014亿美元/7,645 DALYs登革热增加到2020年的2,265亿美元/21,262 DALYs登革热。

感染了约5亿人，造成了巨大的经济损失（仅工作生产力损失估计为每年1,390亿美元）和健康负担（约10亿美元）。这些寄生虫存在于肠道中，对儿童的身体和认知发育特别有害。目前还没有针对人类钩虫的疫苗，尽管驱虫药物有效，但可用的药物很少，而且耐药性正在出现。

非洲以外流行国家更常见的人类疟原虫物种。该物种比恶性疟原虫（另一种常见物种）存活时间更长，并且对消灭努力的抵抗力更强。这很大程度上是因为其固有的生物学特性，其中包括称为催眠子的休眠肝脏阶段，这有助于其复发的可能性。仅间日疟原虫的经济负担每年就近4亿美元。因此，更有效的诱导免疫力的方式，例如针对间日疟原虫的疫苗接种，被认为是消除疟疾工具包中的重要组成部分。在低传播和高传播环境中，针对间日疟的自然免疫力已得到充分证明。然而，实现有效的疫苗诱导免疫力仍然构成挑战。

伤寒沙门氏菌血清型细菌引起的伤寒在缺乏适当水和卫生基础设施的国家盛行。严重情况下，可能会发生肠穿孔或败血症等危及生命的血流感染，造成超过10亿美元的经济损失。抗生素治疗越来越受到链球菌多重耐药菌株的影响。伤寒。因此，几十年来，开发安全有效的伤寒疫苗一直是全球卫生优先事项。

是仅次于疟疾的第二大破坏性寄生虫病，影响2.5亿人，每年有28万人死亡。成年蠕虫栖息在血管中，导致腹痛、腹泻和尿路并发症。目前大规模给药成本高昂，并且加剧了产生耐药性的风险；因此，迫切需要疫苗。

选择这五种疾病的原因在于：

（i）它们在发展中国家具有显著的社会经济负担，

（ii）其中四种已被世界卫生组织归类为“被忽视”，而第五种（伤寒）仍难以根除，

（iii）近期进行的临床与商业化研究已取得可观成果，

（iv）作者团队积极参与热带传染病疫苗/疗法的开发。

鉴于实施可持续的病媒控制措施存在挑战，且目前缺乏有效的登革热抗病毒药物，疫苗的研发显得尤为关键。近年来，已有多款候选疫苗得到开发，这些疫苗主要针对登革热病毒的结构E蛋白或非结构蛋白NS1。最新一项综述详细介绍了九种候选登革热疫苗的特点，这些疫苗分别处于不同的研发阶段。本文将着重探讨三种已获得III期临床试验结果的减毒活疫苗：CYD-TDV（Dengvaxia）、TV003/Butantan-DV和TAK-003（Qdenga）。

1)CYD-TDV

这是一种使用黄热病疫苗株（YF17D）作为主干、用野生型登革热病毒（DENV）的基因取代YF17D的前膜（prM）和被膜（E）基因的四价疫苗。2015年，当墨西哥批准CYD-TDV作为首个获得许可的登革热疫苗Dengvaxia时，人们燃起了希望。然而，当Dengvaxia与血清阴性人群的疾病严重程度增加相关时，人们的期望有所降低，这可能是因为抗体依赖性增强，即低水平的DENV特异性抗体与病毒结合，增强宿主细胞进入。因此，Dengvaxia仅推荐给曾感染过实验室确认的登革热感染的个人。

2)Butantan-DV

这是一种包含所有四种登革热血清型的单剂次减毒活疫苗。该疫苗由Butantan研究所（巴西）生产，类似于美国国家过敏和传染病研究所开发的疫苗TV003。巴西一项III期研究对2-59岁志愿者进行的初步研究结果显示，经过2年的随访，Butantan-DV在预防实验室确诊的登革热方面的总体功效为79.6%。目前，尚无有关所有血清型疗效的数据，因为为期5年的试验预计将于2024年底完成（NCT 02406729，预计研究完成2024年11月）。II期试验的先前数据显示，不同血清型的血清转化率在76%（DENV-3）和92%（DENV-2）之间。

3)TAK-003

根据一项涉及亚洲和拉丁美洲20,000名儿童的III期研究的结果，新的减毒四价候选药物（TAK-003）目前看来效果明显（NCT 02747927，预计研究完成2024年8月）。

2023年10月，世卫组织战略咨询专家组支持在高流行地区的6-16岁儿童中使用该疫苗。TAK-003由非结构3蛋白突变的DENV-2毒株组成，该毒株可减弱原始疫苗DENV-2-PDK-53中的病毒。此外，它还含有三种具有DENV-1、DENV-3和DENV-4的前膜和被膜基因克隆到减毒的DENV-2“骨架”中（图1）。

54个月后，对于血清阳性个体，TAK-003对病毒学确诊的登革热的疗效为64.2%，对于血清阴性个体，其疗效为53.5%。但各血清型疫苗之间的效果并不相同，DENV-2和DENV-1的效果高于DENV-3和DENV-4。虽然抗体依赖性增强的可能性令人担忧，但到目前为止，TAK-003疫苗不存在任何重大安全风险。

图1.TAK-003提供的假设免疫保护说明

(a)Panel显示了两剂TAK-003疫苗（源自DENV-2的每种血清型的嵌入登革热病毒）对幼稚或DENV血清阳性的个体提供的免疫保护，其中包括体液（病毒型特异性中和抗体）和细胞免疫（病毒型特异性T细胞）。

(b)Panel显示了接种疫苗的个体针对野生型DENV感染的免疫反应，这是由病毒与DC相互作用之前的中和抗体介导的，不会导致抗体依赖性增强，而是通过细胞毒性细胞杀死感染的细胞。

ADE，抗体依赖性增强；DC，树枝状细胞；DENV，登革热病毒。

时间会证明，最终成为保护最弱势群体免受这种潜在致命疾病的“灵丹妙药”是Butantan-DV、还是TAK-003疫苗。

除了疫苗的有效性之外，公平的疫苗分配问题也必须得到充分考虑，尤其是在全球儿童疫苗接种覆盖率已降至30年来最低点的背景下。最终，任何登革热疫苗都应被纳入登革热综合管理策略中，该策略包括病媒控制、病媒与疾病监测、社区参与、研究与创新等多个方面。

数种钩虫疫苗已在动物和人体试验中进行测试，主要是减毒活疫苗或亚单位寄生虫蛋白疫苗。X射线照射和减毒的犬钩虫L3幼虫疫苗对犬有效，可诱导免疫球蛋白（Ig）G、白细胞白细胞素（IL）-4，并诱导外周血单核细胞强烈增生为粗L3 。在这项早期研究的基础上，有史以来首次在人体中进行的紫外线-C减毒活幼虫疫苗的试验最近在受美洲织蛾影响的人体中证明是安全的、免疫原性的和潜在的保护性。

近期一项研究中观察到了类似的安全性和潜在疗效特征，该研究使用短期暴露于活的未减毒幼虫并重复药物治疗[16]。活疫苗诱导了钩虫特异性更高的血清抗体滴度、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-a、IL-2、IL-4和IL-5浓度以及血液嗜酸性粒细胞增多症，没有发生任何严重不良事件。这些人体研究提供了原则证据，即可以通过疫苗接种来实现对钩虫的保护性免疫，这可能会阻止宿主体内的幼虫发育为成年蠕虫。因此，活幼虫或减毒钩虫疫苗可以作为新候选疫苗的基准。

关于活疫苗或减毒疫苗是否可用于钩虫流行地区存在后勤挑战（生产、储存和运输方法）。与减毒疫苗方法同时运行的是亚单位重组钩虫蛋白疫苗的开发，可以减轻运输挑战。钩虫分泌蛋白-2曾经是人类钩虫的主要候选疫苗，但在钩虫流行地区的人们中引发了免疫球蛋白介导的过敏反应，因此，该疫苗和任何引起免疫球蛋白反应的钩虫疫苗，出于安全原因不得不被搁置作为候选疫苗。

当下领先的候选蛋白疫苗是N.美洲天冬氨酸蛋白酶-1（Na-APL-1）和谷氨肽S转移酶-1（Na-GST-1）。这些疫苗可消解成年钩虫的血红蛋白，单独给药或联合给药时安全且具有免疫原性。

在I期临床试验中，这些蛋白质诱导了高、持续的血清IgG水平。对流行人群的血清进行了抗Na-APL-1和抗Na-GST-1的免疫检测，发现几乎检测不到（<0.6%）或低于0.1 kU/L（0.24 ng/dL）的临床阈值，表明免疫后不太可能发生过敏反应。Na-GST-1疫苗旨在通过饥饿消除成年钩虫，目前正在II期临床测试，结果很快就会公布（NCT03172975）。

对这些蛋白质疫苗方法的补充包括开发基于Na-APL-1肽的类似疫苗，这些疫苗能够以低成本生产并可通过口服给药。Na-APL-1疫苗的p3表位脂肽能够诱导高水平的血清抗p3和抗APL-1抗体，可降低高达99%的免疫小鼠中的蠕虫负担。若进一步开发，这些疫苗可能成为钩虫流行地区的实用解决方案。然而，其他钩虫候选疫苗的开发途径有限。未来的研究可以利用基于免疫学的方法来发现新型疫苗，这些方法已在其他寄生虫和蠕虫物种中得到应用。

出于对间日疟原虫生物学知识的重大空白等多种因素，间日疟原虫疫苗的研究进展一直较为缓慢。即使面临这些挑战，修订后的2030年疟疾疫苗技术路线图仍提出了对下一代疫苗的期望，即疫苗对恶性疟原虫和间日疟原虫的疗效需达到75%。

模型预测显示，大规模接种半衰期为3年的部分有效间日疟原虫疫苗，可能有助于推动间日疟原虫传播的消除。在此背景下，过去20年的研究进展令人振奋，为实现此类潜在成就增添了更多希望（NCT 01082341）。

1.红细胞前疫苗

有效的红细胞前疫苗可以中断寄生虫生命周期，防止其在肝脏定居和初次感染。目前最先进的、针对红细胞前阶段的疟疾疫苗RTS、S/AS 01和R21/Matrix-M，还能防止间日疟原虫感染复发和传播风险。世界卫生组织推荐了恶性疟原虫的红细胞前疫苗，推动了对间日疟原虫疫苗的探索。最近的一项临床试验显示，间日疟原虫环次孢子合成疫苗在幼稚和半免疫个体中显示出显著的保护效果，而使用辐射子孢子的试验结果待公布。

2.血液阶段疫苗

这类疫苗旨在预防血液中的寄生虫生长，减少疾病传播，但不能单独预防肝脏期感染。肝脏期感染可能引发疾病，因此疟疾疫苗需结合前红细胞和血液期成分。研究集中在靶向间日疟原虫裂子蛋白和阻止裂子进入红细胞的疫苗，如达菲结合蛋白II。尽管有多种候选蛋白被研究，但只有少数进入临床试验。

3.传播阻断疫苗

设想中，传播阻断疫苗能阻止蚊子媒介内寄生虫生长，防止疟疾传播。即使在疟疾被消灭的地区，该疫苗也能防止重新传播。目前，只有少数抗原（如Pvs25、Pvs28等）被视为潜在目标，但这些候选疫苗均未通过第一阶段临床试验。

展望未来，采用创新方法（如高通量免疫分析）在全基因组范围内发现“新”间日疟原虫候选疫苗、增强免疫反应的新型递送平台，包括信使RNA疫苗技术、病毒样颗粒、纳米颗粒递送以及改进的功能分析或免疫相关物，可能会显著提升未来疫苗设计和测试的效果。因此，即便间日疟原虫疫苗开发仍是一项艰巨的任务，但技术进步与创新方法的结合，加上投资的改善，将加速该领域的研发进程，为成功铺平道路。

第一代伤寒疫苗为灭活的S.伤寒，通过化学或物理手段于1896年实现灭活（图2）。1960年的功效研究证实，此类疫苗可在长达七年的时间内提供65-80%的保护。然而，发烧和全身反应等副作用使其未能获批作为常规公共卫生干预措施，主要用于军事人员。随后，化学突变减毒活疫苗（Vivotif Oral）于20世纪80年代问世。由于其重复剂量安排、冷链需求及建议用于6岁以上人群，该疫苗主要针对旅行者，但未经WHO预审合格。

图2.伤寒疫苗的比较

不同伤寒疫苗的制备方法、保护效果、覆盖范围和副作用随时间的变化。

TCV，伤寒结合疫苗。

1.Typhim Vi

为克服减毒活疫苗的副作用及有限的免疫原性，研究者开发了一种利用伤寒杆菌Vi均聚物荚膜多糖（Typhim Vi）的亚单位疫苗。Typhim Vi虽能诱导抗Vi抗体，但疗效相对较低（64-72%）及保护期较短（约三年）仍为持续问题。此外，年轻人接种后仅产生轻微免疫反应，且后续免疫中无强有力加强反应。

Typhim Vi疫苗解决了灭活伤寒疫苗的副作用问题，但免疫效果提升有限。通过将Vi与细菌类毒素混合或化学键合，可以显著提高其免疫原性。

2.Vi-TT

第三代疫苗（TCV）通过将Vi与多种载体蛋白（如rEPA、CRM 197、白喉类毒素和破伤风类毒素）偶联，增强了免疫力，能诱导T细胞依赖性免疫，保护期长达3年以上，且单剂即可对儿童产生免疫效果。

Vi-TT是目前进展顺利的TCV候选药物，已在多个国家获得许可。研究表明，Vi-TT及其变体（如Vi-rEPA和Vi-CRM 197）的安全性和有效性与Vi-TT相当，单剂Vi-TT能安全诱导长达7年的抗体反应，对各年龄段伤寒均有强保护作用。

Vi-TT展现出接近100%的血清转化率、显著的成本效益（每剂约1美元）、高达87.1%的有效性、长达7年的保护期以及与其他疫苗联合使用的潜力，使其成为大规模应用的TCV候选药物。将Vi-TT纳入儿童免疫计划有望显著减轻伤寒负担，从而使发展中国家受益匪浅。可以预见，TCV的全球推广可能引发广泛的群体免疫效应，甚至可能标志着全球范围内长期存在的伤寒威胁的终结。

过去30年中，研究取得了进展，包括发现了两种潜在的疫苗Sm-TSP-2和Smp80用于预防血吸虫病，但寄生虫逃避宿主防御的能力阻碍了单一靶向疫苗的开发。文中探讨了结合多种主要候选疫苗以协同增强免疫系统并提高疫苗功效的原理和预期结果。

制造血吸虫病疫苗的理想方法是针对寄生虫的幼年阶段——寄生虫，并用针对邻近抗原的协同抗体压倒它。现正在对两种针对寄生虫外皮关键结构的疫苗进行单独的临床试验：Sabin疫苗研究所的Sm-TSP-2/Alhelgel（NCT 03910972）和德克萨斯理工大学的Sm-p80/SchistoShield（NCT 05292391）。进入临床试验花了大约30年的时间。尽管单独开发这些先导疫苗具有挑战性，但提高单次Sm-TSP-2疫苗接种引发的抗体滴度持续性的统一组合方法将更有效、节省资源并加快开发。混合搭配加强疫苗接种方法，例如阿斯利康和辉瑞BioNTech疫苗的组合，预防SARS-CoV-2的有效率为88%。

Sm-TSP-2疫苗的有效性同样可受益于同样针对被皮的协同候选疫苗（如Sm-p80)。尽管Sm-TSP-2容易被IgG 1和IgG 3抗体识别，但Sm-p80（介导被皮生物发生的大钙蛋白酶亚基）诱导了互补和抗体依赖性的细胞毒性，使其成为与Sm-TSP-2结合使用的绝佳选择。

为支持这一观点，先前的一项研究发现，对Sm-TSP-2的抗体反应仅在对曼氏链球菌耐药的人的血清中显著更高。第二项免疫组学研究进一步证实了这一点，该研究使用来自流行国家的血清评估了对多种血吸虫病候选疫苗的抗体反应。

眼下悬而未决的问题是，疫苗接种产生的抗Sm-TSP-2抗体是否可以从完整寄生虫中获取Sm-TSP-2抗原，达到足以引发致命免疫反应的水平。这似乎不太可能，特别是考虑到最近减少蠕虫负担的效果不佳。因此，有人提出了使用疫苗相关化疗来增加Sm-TPS-2诱导的免疫力的想法。可以想象，靶向3天和5天大的幼鱼的Sm-p80可能会导致被皮发生变化，从而暴露更多的四跨膜蛋白，包括Sm-TSP-2。

由于这两种抗原都具有独立的免疫原性，可以刺激不同的B细胞克隆，因此异源加强或Sm-TSP-2和Sm-p80的组合可能会有效激活各种B细胞区室；然而，这需要在动物模型中进行额外的测试。最终，这可能会导致更有效或更持久的生殖中心反应，从而允许更长的体细胞超突变周期，并可能出现几个产生高亲和力IgGs的B细胞克隆。而拟议的策略仅涉及项简单的后勤任务，无需创建新产品；相反，通过开发和临床测试获得的现有知识可以得到很好的利用。

正如《2030年免疫议程》所概述的，疫苗可以纳入初级医疗保健服务的其他预防和控制计划。在推出过程中，必须适当考虑文化敏感性，以克服疫苗的犹豫和发展中国家之间的公平分配。激动人心的时代即将到来，我们正处于将新的经验教训转化为治疗选择的风口浪尖，以减轻这些疾病的社会经济负担。

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