《科学·进展》：瑞典KI团队发现，线粒体DNA竟是加速肺癌进展的帮凶！

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众所周知，线粒体在细胞中的角色就如同“发动机”一般，为细胞的各种行为提供能量，那如果癌细胞发生了发动机故障，它们的增殖和侵袭显然也会受挫，这对抗癌来说当然是求之不得的好事。只不过吧，现实往往不尽如人意，癌细胞不仅往往会有效调动线粒体呼吸功能来汲取能量，还可能打出另外一些防不胜防的“怪招”。

比如最近，瑞典卡罗林斯卡学院研究团队在Science Advances期刊发表的最新研究成果[1]就显示，由KRAS^G12D突变诱导的肺腺癌（LUAD）细胞内，普遍存在线粒体DNA（mtDNA）水平的上调，而这些mtDNA同样会参与促进LUAD的发生发展，mtDNA水平（拷贝数）与肿瘤负荷呈正相关，因此mtDNA或许可以成为新的LUAD标志物和抗癌干预目标。

论文首页截图

此前针对肺癌等常见实体瘤的研究已经显示[2]，多种恶性肿瘤都存在mtDNA水平的显著上升，但其实际意义并不确切，本次研究的第一步就直指这个问题，研究者们分析了LUAD患者的mtDNA拷贝数和控制mtDNA拷贝数的线粒体转录因子A（TFAM）mRNA水平，发现二者呈正相关性，也与LUAD细胞的线粒体呼吸功能相关基因表达水平正相关。

人及小鼠LUAD中均存在mtDNA水平上升

而在KRAS^G12D突变诱导LUAD小鼠模型中，LUAD细胞也同样存在mtDNA拷贝数和TFAM蛋白数量的明显上升，并伴随着线粒体内容物增加和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）水平的上升；研究者们又通过调控TFAM表达证实，在氧化磷酸化水平未显著改变的前提下，肿瘤被诱导生成前的mtDNA水平上升，就足以使小鼠肿瘤负荷显著增高。

mtDNA水平上升可直接增加小鼠肿瘤负荷

但有些反常的是，mtDNA水平上升导致的肿瘤负荷增加，却并没有和免疫细胞的改变同步，与对照组相比，各个关键免疫细胞亚群如CD8⁺T细胞、NK细胞和调节性T细胞占比均未明显改变，重要细胞因子水平也无明显变化，且mtDNA水平变化也未触发干扰素介导的免疫应答，所以原因大概率还在LUAD细胞本身，特别是在线粒体的改变之中。

于是研究者们掉回头来，从KRAS^G12D突变对LUAD的影响开始分析，证实KRAS^G12D突变本就使LUAD细胞具有了更强的线粒体可塑性，让氧化磷酸化激活增强，而mtDNA水平的上调，则会进一步使流入线粒体呼吸链复合物I（Complex I）的电子增多，从而使底物代谢速率加快，LUAD细胞就此具有了能量代谢层面的竞争优势，当然会加速发生发展。

而且在KRAS突变诱导LUAD发生的过程中，mtDNA起到的作用绝不是锦上添花，研究者们通过设计使LUAD细胞仅在KRAS突变被激活时敲除Tfam基因，而这就使KRAS诱导肺癌产生的能力大打折扣，模型小鼠的肿瘤数量、体积和整体肿瘤负荷都明显下降。所以说，mtDNA水平的上升，还真就有着明确的促癌作用，再加上KRAS突变在肺癌等实体瘤中又太普遍了，这个机制可绝对不会是什么小众发现，所以真该把mtDNA纳入打击范围啦。

一图总结论文主要发现

参考文献：

[1]Mennuni M, Wilkie S E, Michon P, et al. High mitochondrial DNA levels accelerate lung adenocarcinoma progression[J]. Science Advances, 2024, 10(44): eadp3481.

[2]Reznik E, Miller M L, Şenbabaoğlu Y, et al. Mitochondrial DNA copy number variation across human cancers[J]. elife, 2016, 5: e10769.

本文作者丨谭硕