共证实例，华彩新声第十五期丨1例中年微小病变肾病患者，经利妥昔单抗治疗半年实现完全缓解

医脉通肾内频道

2024-11-20 18:00发布于北京医脉通肾内频道官方账号

导读

微小病变肾病（MCD）是成人特发性肾病综合征中常见的原发性肾脏疾病，发病率在10%~17%¹。有研究表明，部分MCD患者具有针对足细胞蛋白（如肾素）的自身抗体，这可能与足细胞损伤、自身免疫和蛋白尿对抗B细胞治疗的反应有关²。一般来说，MCD被认为是一种自限性和相对良性的疾病，进展为终末期肾脏疾病（ESRD）的风险极低³。在治疗方面，除糖皮质激素（GC）、环磷酰胺（CTX）、钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）等之外，利妥昔单抗（RTX）已被国内外权威指南推荐用于MCD的治疗^4,5。RTX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，特异性结合B细胞上的CD20抗原，导致B细胞耗竭。此外，利妥昔单抗已被证明可直接与足细胞sMPDL3b结合，其抗蛋白尿作用可能独立于B细胞的消耗作用，两种机制在MCD的治疗中起到重要作用^1,6。

病例回顾

中年男性患者24小时尿蛋白定量显著增加，临床确诊MCD

男性患者，34岁，于2022年05月02日入院。

【主诉】：反复泡沫尿26年，再发2天。

【现病史】：患者26年前（8岁）出现泡沫尿，查尿蛋白3+，血白蛋白<30g/L，外院诊断为"肾病综合征"，当时予激素联合苯丁酸氮芥治疗后尿蛋白转阴停药。22岁时因病情复发于外院行肾穿刺活检，明确诊断为"肾病综合征微小病变"，予足量激素口服，约1周左右尿蛋白转阴，后激素逐渐减停。过程中病情多次反复，多次调整治疗方案（入院当时予强的松+环磷酰胺方案）。

【既往史】：糖皮质激素性糖尿病、2020年9月不慎跌倒致左侧锁骨骨折。

【个人史】：未婚未育。

【家族遗传史】：否认家族遗传史。

【体格检查】：体温36.50℃，脉搏88次/分，呼吸20次/分，血压123/90mmHg。满月脸，面部可见痤疮，眼睑无浮肿，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心率88次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

【实验室及辅助检查】：

（1）血常规：白细胞计数 7.43*10^9/L，血红蛋白量 158g/L，血小板计数 186*10^9/L，中性粒细胞比率 66.50%，C反应蛋白<0.499mg/L

（2）血生化：钠 143.8mmol/L，钾 3.66mmol/L，肌酐 76.1μmol/L，尿素 6.51mmol/L，葡萄糖 6.32mmol/L，钙 2.42mmol/L，磷 1.05mmol/L，甘油三酯 2.46mmol/L，总胆固醇 6.07mmol/L，白蛋白 50.6g/L，总二氧化碳 28.2mmol/L

（3）尿常规：潜血阴性(-)，尿蛋白阳性(3+)，白细胞酯酶阴性(-)，葡萄糖阳性(3+)，比重 1.050；尿微量白蛋白/肌酐比值612.77mg/g；24小时尿蛋白定量2.378g/24h，24h尿量2.15L

（4）糖化血红蛋白（HbA1c）8.20%

（5）淋巴细胞亚群：CD3+ 81.45%，CD3+CD4+ 36.57%，CD3+CD8+ 44.21%，CD3-CD19+ 2.36%（计算计数26.67个/ul），CD3-CD(16+56)+ 13.10%，CD4+/CD8+ 0.89

（6）乙肝、T-spot阴性

（7）影像学：胸部CT：两肺下叶慢性炎症机化灶；双髋关节MRI：双侧髋关节少许积液；骨密度：正位腰椎减少（T -2.5），左股骨减少（T -1.7）；心电图：1.窦性心律 2.电轴左偏

诊断意见

肾病综合征（微小病变）

类固醇糖尿病

重度骨质疏松

病例解析

中年MCD患者如何用药？利妥昔单抗治疗方案成为优选

这位中年男性患者表现为肾病综合征，肾脏病理诊断为MCD。既往治疗方案为激素联合免疫抑制剂，但病情仍反复发作。

临床该如何进一步调整用药呢？根据2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《肾小球疾病管理的临床实践指南》（以下简称KDIGO指南）推荐，MCD初始治疗策略为GC；若有GC禁忌症则可选用CTX、CNI、霉酚酸酯/钠+小剂量GC，或可使用利妥昔单抗（RTX）⁵。相比GC、烷化剂和免疫抑制剂，RTX 在治疗MCD 方面安全有效，特别在减少复发次数和减少激素、免疫抑制药物的使用方面具有显著优势，其诱导缓解的有效性在65%~100%之间^4,5。综合多个方面的因素，本例患者的治疗方案调整为GC联合RTX。

治疗方案及调整：

RTX初始治疗1g两剂方案，后根据CD19个数，以及反复复发的病程特点，间隔6-8个月补充600mg，以达到减少复发的目的。

疗效监测：

（1）24h尿蛋白定量在RTX治疗6.5个月时由2.38g降至0.22g，实现完全缓解；血清白蛋白水平在治疗期间维持稳定

（2）肌酐水平在治疗期间维持稳定

（3）B细胞绝对值在RTX首次治疗后即从26.67/ul下降至0.96/ul

专家点评

RTX打破临床用药局限，可作为MCD的一线治疗优选

本例患者为中年男性，肾病综合征多年，肾穿刺活检病理示MCD，多次使用GC有效，但治疗过程中多次复发，激素依赖，曾联合使用吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司（TAC）、CTX等药物防止疾病复发，但效果不理想。在对GC治疗有应答的成年患者中，25%会经历频繁复发，30%会成为GC依赖，长期GC治疗与许多副作用有关²。MMF可减少复发的频率，但其使用可能受到胃肠道不良反应的限制。而CNI的使用常与肾功能障碍、高血压、高脂血症和牙龈增生有关，且停药复发率高。CTX可诱导约50%的MCD患者长期缓解，但细胞毒性、骨髓抑制、不孕症等不良反应限制了其临床应用^1,2,5。

目前多项研究证实了RTX 治疗 MCD 安全有效。一项多中心、回顾性研究纳入41 例成人MCD患者，RTX 治疗1个月，完全缓解率（CR）达到61%，部分缓解率（PR）为17%。中位随访 44 个月，总体临床缓解率达到78%。在安全性方面，RTX治疗后未发生严重不良事件⁷。另一项荟萃分析纳入11项RTX治疗成人MCD的研究（n=170），RTX治疗的总体临床缓解率为80.3%（95% CI,68.5-88.5%），CR达到74.7%。在所有研究中，RTX耐受性良好，严重不良事件的发生率仅为0.092次/年（95%CI , 0.056-0.148 ; I²=0%），主要包括皮疹/药疹、输液反应、白细胞减少和肺炎⁸。此外，在减少成人频繁复发和GC依赖性MCD的复发次数方面，一项观察性研究纳入17例GC依赖或频繁复发的MCD患者，平均随访29.5个月（5.1-82个月）。结果显示，11例患者输注RTX后无复发（平均随访26.7个月，5.1-82个月），其中9例患者在随访期间能够停用所有其他免疫抑制药物和激素。6例患者在平均11.9个月（平均随访34.5个月，16.9-50.1个月）后至少复发一次，但在此期间他们的免疫抑制药物治疗可以停止或显着减少⁹。

KDIGO指南建议，与单用泼尼松或不治疗的相比，CTX、RTX、CNI或霉酚酸类似物（MPAA）可用于治疗频发型/激素依赖型 MCD。从临床应用角度，对于频繁反复、激素依赖或不耐受的患者可在初始阶段就采用RTX治疗，RTX可作为成人MCD患者有效且安全的一线治疗方案²。但治疗方案应根据患者具体情况进行个体化制定，临床仍需更多随机对照试验来进一步证实RTX治疗MCD的疗效与安全性。

病例分享专家

贾苗

苏州高新区人民医院

副主任医师，硕士研究生
毕业于中山大学内科学肾脏病专业，2019年成功入选苏州市卫生青年骨干人才“全国导师制”项目，苏州高新区“青年拔尖”人才，2021年苏州高新区“优秀医务工作者”，苏州抗衰老学会肾病康复专业委员会委员兼秘书
在复旦大学附属中山医院及东南大学附属中大医院肾内科进修学习
主持市区级课题6项，发表SCI论文5篇及核心期刊论文5篇
获得江苏省新技术引进奖一项

病例点评专家

卢国元

苏州大学附属第一医院

苏州大学附属第一医院肾内科科主任，主任医师
博士研究生导师，医学博士
江苏省医学会第八届、第九届肾脏病学会副主委
江苏省医学会肾脏病康复专业委员会副主委
江苏省医师协会肾脏病专业委员会副会长
江苏省血液净化专业委员会副主委
江苏省肾病质量控制副主任
苏州医学会肾脏病学会主委
苏州市肾病质量控制主任

参考文献：

1.Azukaitis K, Palmer SC, Strippoli GF, et al. Interventions for minimal change disease in adults with nephrotic syndrome[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2022;3(3):CD001537.

2. Mirioglu S, et al. Management of adult patients with podocytopathies: an update from the ERA Immunonephrology Working Group[J]. Nephrol Dial Transplant. 2024;39(4):569-580.

3. Fenoglio R, Sciascia S, Beltrame G, et al. Rituximab as a front-line therapy for adult-onset minimal change disease with nephrotic syndrome[J]. Oncotarget. 2018;9(48):28799-28804.

4. 中华医学会肾脏病学分会专家组. 利妥昔单抗在肾小球肾炎中应用的专家共识[J]. 中华肾脏病杂志,2022,38(2):151-160.

5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276.

6. Aslam A, et al. Review of the Role of Rituximab in the Management of Adult Minimal Change Disease and Immune-Mediated Focal and Segmental Glomerulosclerosis[J]. Glomerular Dis. 2023;3(1):211-219.

7. Guitard J, Hebral AL, Fakhouri F, et al. Rituximab for minimal-change nephrotic syndrome in adulthood: predictive factors for response, long-term outcomes and tolerance[J]. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(11):2084-2091.

8. Hansrivijit P, Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, et al. Rituximab therapy for focal segmental glomerulosclerosis and minimal change disease in adults: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Nephrol. 2020;21(1):134.

9. Munyentwali H, et al. Rituximab is an efficient and safe treatment in adults with steroid-dependent minimal change disease[J]. Kidney Int. 2013 Mar;83(3):511-6.

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