中国科大校友专访：AlphaFold3开源是众望所归

问题一：人工智能如何用来研究蛋白质？这项技术的发展历程是什么？

我们可以从两个方面来探讨，首先是人工智能，其实就是深度学习，属于机器学习的一个分类，其次是蛋白质研究，我们主要限定在蛋白质折叠方向的计算研究，具体来说，即通过计算手段来研究蛋白质折叠之后的最终结构，也就是生物学中很重要的蛋白质折叠问题，即蛋白质结构预测。同时也是今年获得诺贝尔化学奖表彰的一个方向，另一个设计表彰的方向就是蛋白质的计算设计。我本人其实更熟悉第一个方向。

其实用计算方法来解决蛋白质折叠问题的历史发展脉络相当清晰。1994年，由 John Moult 等几位科学家联合创办了蛋白质结构预测关键评估（Critical Assessment of Protein Structure Prediction）这一重要比赛，简称CASP。由学术界牵头，鼓励学术界和工业界开发计算工具，来预测蛋白质折叠的最终结构。这个比赛每两年举办一次，一直到今年，已经走过了整整30年，今年是第16届，下个月月底就可能出现今年比赛的结果了。而整个历程中的里程碑事件也很清楚：

2002年的第五届CASP出现了第一个重大的里程碑事件，首次使用同源模版构建蛋白质折叠结构。

第二个重大的里程碑事件出现在2012年的第10届CASP，同时也可以说从02年到12年这十年间的五届比赛，结果基本上都处于停滞状态，没有明显进步。但其实很多科学在早期的发展都相当缓慢。而到了2012年首次使用了接触图（contact map）来预测结构，取得了一定进展。

紧接着是2014年的第11届CASP，出现了多序列比对（MSA）技术，又过了两年到第12届CASP首次使用了残差网络，也是深度学习/人工智能首次亮相，并且取得了很好的结果。

在2018年第13届CASP上，第一代AlphaFold，也就是original AlphaFold 参与比赛，它所采用的技术路线依然是2016年的技术路线。

到了2020年，出现了第二代AlphaFold，即AlphaFold2，它和AlphaFold1可以说是两种截然不同的技术，第二代的创新性非常强大，所以今年的诺贝尔奖颁奖辞中明确指出，化学奖的一半是颁发给AlphaFold2。因为在不同语境之下，AlphaFold这个词可以指代一代、二代、甚至三代。但诺贝尔化学奖清楚表明是表彰AlphaFold2，AlphaFold2预测了几乎所有的已知蛋白质。

2020年11月30日当天晚上出了比赛结果，12月就相对外公布了AlphaFold，但文章和代码并没有同时公布。相关论文在2021年7月15日发表在《自然》（Nature）期刊上，因为AlphaFold所属的DeepMind公司在英国。也在同一天，大卫·贝克课题组的RoseTTAFold论文发表美国的《科学》（Science）期刊上。又过了一周，7月22日，AlphaFold的DeepMind公司公布了第一批在蛋白质组水平上的结构预测，总共35万个，包含了98.5%人源蛋白组的2万个结构，以及大概20种诸如斑马鱼、大肠杆菌等模式生物的全蛋白组的预测结构。这就是后来AlphaFold数据库的原型，在这个基础上他们的团队持续扩充，最终扩充到了2.14亿个，即全部人类已知的蛋白质序列。所谓的蛋白质序列就是直接通过蛋白质测序得到的序列。

问题二：John M. Jumper是一位怎样的科学家？共事时有什么经历？

我的博士课题的前一半就是他直接指导的，到了后半阶段，他就已经接近要离校了，我的博士研究是在他已有工作、他的博士论文的基础上做了一些延展。但我并不了解他作为一名老师是怎样的。我们学校要求所有人在第一年都要做助教，我当时并不知道他做助教的风格。

但后来几年与他共事之后，我觉得如果有问题，就可以直接问他。他给人的感觉是，如果提问的人很谦虚，是向他虚心求教，他平时就是很谦虚的人，此时他会表现得更加谦虚。但如果提问的人做出一副不屑一顾的态度，因为大家都认为自己很聪明，所以一旦有人抱着自己屈尊俯就的不屑态度去提问，他反而可能表现得很倨傲。实际上Jumper很乐于传授知识，但一般也不会主动跟学生去讨论问题。另一方面，他自己也很忙，绝大多数时间在家工作，照顾刚出生的两个孩子，每天大概来学校一个小时左右，是为了跟其他导师讨论，主要是跟年轻一些的导师交流。我们的导师Karl Freed年长很多，Jumper和我是Karl导师这一辈培养的最后两个博士了。另外一位是年轻的导师Tobin Sosnick，Jumper会和Tobin聊上一个多小时，结束后就离开了。

所以，如果有人有问题，得赶紧抓住他提问，他既不好为人师，另外也很忙，时间很有限。

问题三：毕业之后和Jumper还有联系吗？

很少了。在他获得诺贝尔奖之后我给他发了一封邮件，但我知道估计他的邮箱早已塞满了祝贺邮件，大概过了两周，他回复了邮件。而且我们，包括我们组内的师兄弟，毕业前后的最主要关系是关系很好的同事，不仅是中国人，美国人也是如此。同事之间私下并没有很多交往，在学校的时候，同事或者同组员关系融洽，但不代表私下也会玩到一起。平时科研时大家都很忙碌，也会花更多时间在研究上面，大家都很有边界感。

问题四：在公司和在学校的科研有什么不同？

我在博士毕业之后，在学校以博士后的身份多待了几个月，算作为缓冲期。所以在学校我作为员工的时间很短，作为学生的时间很长。

首先，这个比较可能不是很公平，因为学生有毕业压力，而员工是合同制，所以没有毕业压力。

其次，也有相同点。华大集团总共有一万一千人，而华大研究院是华大全资的一级子公司，主要以科研为主，在华大研究院的两千多人中有80%到90%的研究员，这点跟学校就很像。去年整个华大集团发表了382篇论文，大部分都是华大研究院作为第一作者单位或通讯作者单位发表的。而在CNS上，包括正刊和子刊发表了约30多篇论文。所以，华大在生命科学领域，是全世界所有同类公司中排名前十，根据自然指数（Nature Index），去年华大排名第八，而这前十名的公司中只有两家是非药企，华大便是其中之一，另一家是谷歌的母公司字母表（也是DeepMind的母公司），而剩下的八家都是诸如诺华、罗氏等药企。

而华大从生命科学研究的角度来说跟学校并没有太多差别，如果说有的话，首先可能是压力小，朝九晚六，也不加班。其次学术压力也相对小，在学校无论博后还是学生，学术环境竞争还是比较激烈的。另外，公司有相对丰厚的薪酬。以Jumper为例，他现在在美国即便在哈佛或者芝加哥大学担任化学系讲席教授，可能一年的薪酬约20多万美金，而在DeepMind一年的薪酬可能就高达500万甚至1000万美元，即便如此，这也不算夸张。

另外还有一个区别就是我们不一定要申请基金，尽管公司鼓励研究人员申请国自然、省自然或者市自然以及各类基金，我们每年都要写申请书，如果获得了基金，公司会有额外奖励，但如果没有申请上，也没有损失。

问题五：为什么选择将自己的研究完全开源？

首先在学术界，不是所有课题组会把自己写的软件开源，但我认为开源应该受到学术界鼓励甚至强制。有些课题组发表论文之后，也不想把自己的技术商业化，但处于竞争考虑，他们依然选择不开源。因为一旦开源，使用的团队数量增加，那么日后发表同类论文的难度也会增加，这种现象在芝加哥大学也有，业内非常顶尖的课题组为了规避竞争，会选择不开源。

其次，我们鼓励开源，因为开源之后，别人可以重复你的研究工作，在完全开源之后，你的所有研究都应当能够经得起他人的检验以及复现。

另外，鼓励开源让更多人使用，而且每个课题组的研究重心各不相同，那么他们就能帮助添加一些拓展功能，此外还有助于除漏洞。例如像大卫·贝克课题组发展的Rosetta软件，后来还发展成了Rosetta社区，已经运营超过20年了，全世界数十万人都在使用，其中绝大多数的功能相当于外部第三方用户自己添加的，大家一起来使用，添砖加瓦，共同促进了整个领域的繁荣。

我们还可以看到AlphaFold2的应用实例，它随着论文的发表同时也开源了自己的推理部分，虽然训练部分没开源。但开源了推理部分之后，大家都能使用。在论文发表的短短三年内，引用次数已经超过2.7万次，作为化学领域的论文，这个引用量非常庞大。其中一个原因就是开源之后，大家各种尝试，推动它的边界。就在它开源的最初一两个月，全世界的课题组都在做稀奇古怪的尝试，每个课题组的研究重心、研究方向都不一样，所以都在尝试AlphaFold能不能适合自己的研究体系，或者加一些魔改、或者做一些巧妙的改动。也就说，DeepMind可能自己无法测试到的边界，由全世界数以十万计的第三方用户们来共同测试完成。这也体现在诺贝尔奖的颁奖辞中：AlphaFold2已经被全世界190多个国家和地区，超过100万名科研工作者使用。

现在流行科学民主，Scientifi democracy，或者说科学可及性，科研曲高和寡固然好，但曲高和众更好。但今年五月发布的AlphaFold3却没有开源，因为发表在《自然》期刊上论文都规定要求开源，期刊也因此遭受了不少批评，所以迫于各种外界压力，团队承诺今年年底或明年年初会开源。但我们尚不清楚其开源形式，最值得期待的情况就是如同AlphaFold2一样，可以使用推理模型，而训练模型属于商业机密，很可能不会开源。而次好一些的情况是只开源推理代码，但不开放训练权重，没有参数就得要第三方自己去训练参数，这也是很有可能的，也符合学术规范。目前AlphaFold3论文的引用量只有三五百，这低于同期AlphaFold2的引用量，但实际上第三代更加强大，允许各种分子。引用量的减少可能与不开源相关，应为使用的人数量少了，它只提供了一个在线服务器，使用起来并不方便。而且功能也有所限制，在这样的情况下大家无法测试它的边界，去充分尝试自己感兴趣的课题。

问题六：未来人工智能还可能在哪些领域得到更好的应用？

我的个人感受是和蛋白质相关，和生物体相关的东西很多。但人工智能仍然需要大数据，但凡去折叠这个问题首先就得匹配相当大量的数据，需要积累足够多的结构数据。当年AlphaFold2通过不断积累获得了20万个结构，现在每年增加一万多个结构，从AlphaFold2出来的序列数据已经多达数亿条，已经是一个相当大的数据体量。

另外，蛋白质折叠问题从数学上来说属于定义良好（well defined）的问题，非常适合使用人工智能、深度学习来探索，因为应用数学中一个问题但凡能够良好定义，就适合人工智能去拓展。

问题七：如何评价像Foldit这种通过游戏进行科研的形式？

我在科大读本科的时候就安装过这个游戏，它出现得很早，软件体量很小，但打开玩了几分钟之后就再也没继续了。作为游戏，很可惜，它的可玩性不大，就是不好玩。

其次作为科研工具，它的用处也不大，实验科学家、计算科学家并不会把它真正应用到自己的实验课题中。虽然它的最终目标是蛋白质折叠后的结构，也属于结构预测工具，但可惜并没有应用到科研中。

我个人认为它的价值更多在于新闻和媒体价值。

另外一个是它会利用几十万人同时在线的计算机资源，可能我的认识不一定准确。我记得在安装之后，用户会给游戏一定的许可，即使在电脑休眠状态下，游戏也可以运用个人电脑的计算资源从后台统一来运算。这在计算机资源还比较紧张的当年，通过游戏方式让全民参与蛋白质折叠问题的研究。

问题八：平时如何在学习、工作中保持专注？

我当年在大学读书的时候，智能手机还没有普及，也没有电脑。主要就是对着书本和草稿纸，这样保持专注反而很容易，连走神分心的渠道都没有。

而现在智能手机放在身边，就很容易隔一段时间看一下朋友圈什么的，我觉得大家都是这样的工作状态。对我个人来说，要保持专注取决于工作内容是否重要、是否有趣。如果是的话，那我可能较长一段时间会专心致志地工作，不会去做其他事情，否则我也很难长时间保持工作状态。

另外，要保持精力的话锻炼身体是不错的选项，能精力充沛地投入工作。也可以借助咖啡、茶等外部刺激手段，都有助于保持专注。

问题九：有没有推荐的科普读物？

去年我读了一本关于科学和科学家的文学书籍，我个人觉得很好，书名叫做《当我不再理解世界》，由人民文学出版社翻译出版，智利作家撰写的科学小说，一共有四篇，基于真实的科学家，三个短篇和一个中篇，文风很像茨威格。但我认为要比《人类群星闪耀时》写得还好。

第一个故事的主人公是弗里兹·哈勃，第二个故事写了卡尔史瓦西，第三个故事写了两位数学家：望月新一和格罗滕迪克，最后一篇是三位物理学家：海森堡、德布罗意和薛定谔。

科学家是真实的人物，但故事则根据真实事件经作者演绎而成，不是真事。我感觉他写的这四篇故事是想表明，这些科学家的出发点是为了更深刻地理解我们这个世界，但最终却使得我们的世界变得更加难以理解，这样一段心路历程，写得非常好。

问题十：有什么科研建议和经验分享？

我很惭愧，我觉得本科学习其实没有什么必要的经验，因为本科学习难度并不大，对于中科大的师弟师妹来说都不会有什么问题。

但我科研做得很一般，没有什么特别值得分享的经验。一定要说的话，我觉得选择比努力更重要，对于低年级的同学们，如果将来致力于科研的话，那么请慎重地选择自己的科研方向、科研课题组以及科研学术机构，这比个人纯粹的努力更重要。因为选择之后的差距可能会非常大，科研作为事业的话，已经不再是单纯的一门学科和课程，涉及的还包括学习本身之外的其他问题。