反式脂肪酸摧毁血管，不止是胆固醇的错！《细胞》子刊：这种脂质也在催生动脉斑块

学术经纬

2024-11-20 08:02发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

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01《细胞-代谢》研究揭示，反式不饱和脂肪酸通过特定酶促进鞘脂合成，进而驱动动脉斑块形成和ASCVD进展。

02鞘脂是一类多样的生物活性脂质，与包括ASCVD、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病等疾病相关。

03研究团队发现，与顺式脂肪酸相比，反式脂肪酸更喜欢催化丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)参与的反应，促进下游鞘脂的分泌。

04在小鼠模型中，喂食反式脂肪酸的小鼠形成了更多的动脉粥样硬化斑块，并出现了脂肪肝、胰岛素失调。

05由于此，研究团队认为借助SPT的鞘脂合成途径，将成为未来治疗ASCVD的关键目标。

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▎药明康德内容团队编辑

经常关注饮食健康的朋友都知道，胆固醇，尤其是被称作“坏胆固醇”的低密度脂蛋白胆固醇是危险的心血管“杀手”。它们在血管中积累形成斑块，造成血管硬化和变窄，进而可能引起中风、心脏病等致命的动脉粥样硬化性心血管疾病（简称ASCVD）。

不过，胆固醇只是膳食脂肪驱动ASCVD的部分原因。近日，一项发表于《细胞-代谢》的研究揭开了这个故事的另一面。来自索尔克生物学研究所的团队发现，通过饮食摄入的反式不饱和脂肪酸会通过特定的酶促进另一种脂质——鞘脂的合成，进而驱动动脉斑块形成以及ASCVD进展。

鞘脂是一类多样的生物活性脂质，它们在生理过程中起着关键作用，既是生物膜的重要组成成分，也参与着多种信号转导过程。但与此同时，鞘脂也与包括ASCVD、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病甚至是神经退行性疾病等多种疾病相关，有望成为多种疾病的生物标志物。不过，饮食如何影响鞘脂合成，又如何形成动脉粥样硬化斑块仍是未知数。

因此，研究团队从鞘脂的生物合成出发，寻找它们与疾病的联系。丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）是鞘脂生物合成的限速酶，调节脂肪酸和氨基酸合成鞘脂的过程。在细胞实验中，作者注意到：同样是不饱和脂肪酸，与顺式脂肪酸相比，SPT更喜欢催化反式脂肪酸参与的反应。此外，SPT对反式脂肪酸的偏好促进了下游鞘脂的分泌，进而导致斑块形成。

▲脂质在体内的流动被描绘成从人形山上流下的河流，它们汇入包括肝形湖和心形湖在内的不同水池。不同脂肪酸以各自的速度从山上流下，导致慢性或急性的病理。（图片来源：索尔克生物学研究所；参考资料[2]）

说起反式脂肪酸，相信大家也不陌生。在大量的饮食建议中，我们都会看到避免摄入反式脂肪酸（例如氢化植物油）的建议。这是因为，顺式脂肪酸的两个氢原子在碳链的同侧与碳-碳双键上的2个碳原子结合，结果就是同侧的氢原子导致空间结构扭曲，无法紧密堆积，也就避免了堵塞；相反，反式脂肪酸的两个氢原子在碳链的对侧，此时分子的构象为更容易堆积的直链结构。

因此研究团队猜想，反式脂肪酸被SPT整合到了鞘脂的合成过程中，反过来会促进过量的极低密度脂蛋白（VLDL）分泌到血液中，导致ASCVD。

为了验证这一猜想，研究团队在小鼠模型中开展了进一步的实验。他们设计了两组其余营养成分均相同的高脂饮食，唯一的区别在于：其中一组的脂质主要来自顺式脂肪酸；另一组则包含了反式脂肪酸。

喂食16周后，作者观察到了两组小鼠出现了显著差异。反式脂肪酸组的小鼠形成了更多的动脉粥样硬化斑块，并出现了脂肪肝、胰岛素失调。原因在于，反式脂肪酸导致了鞘脂的生成，进而促进肝脏将VLDL分泌至血液中。相反，顺式脂肪酸小鼠的小鼠虽然短期体重增长，但没有出现危险的ASCVD症状，因此反而更加健康。

那么，SPT在这个过程中起到怎样的作用？研究团队在小鼠饮食中添加了SPT抑制剂多球壳菌素（myriocin），在SPT活性受抑制的情况下，反式脂肪酸诱导的动脉粥样硬化明显减少了。因此，这种借助SPT的鞘脂合成途径，将成为未来治疗ASCVD的关键目标。

此外，SPT不同亚基对多球壳菌素的响应特征也揭示了它们特定的调节作用。其中，SPTLC3与肝脏VLDL分泌基因之间有着强烈的正相关性，因此这个亚基可能扮演了肝脏鞘脂生物合成与VLDL分泌之间的桥梁，负责将更危险的脂蛋白释放至血液中。因此，SPTLC3可能成为减少肝脏VLDL分泌和循环脂蛋白的直接靶点。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

尽管世界卫生组织已经宣布了从食品供应中消除反式脂肪酸的计划，但目前全球仍有近40亿人面临反式脂肪酸的风险。现在，这项研究为理解反式脂肪酸如何危害心血管提供了更深入的理解，也指出了潜在的治疗靶点。论文作者指出，随着进一步掌握测量体内不同的循环分子如何代谢的方法，未来我们将在精准医疗方面取得巨大进步。

参考资料：

[1] Gengatharan et al., Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis. Cell Metabolism (2024). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.016

[2] Cholesterol is not the only lipid involved in trans fat-driven cardiovascular disease. Retrieved November 19, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065335

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