2024 ACR前沿进展：从治疗需求到管理策略，探索SLE新视角

SLE以多样的临床表现和难以预测的病程为特征，尽管近年来生存率有所提高，但发病率和死亡率仍然相当高，并导致患者多次住院。理解SLE相关住院原因以及发病率和死亡率的预测因素，有助于早期实施必要的干预措施，以减少住院患者的不良预后^[1]。

本次ACR大会上的一项多国队列研究，通过分析153名患者的280次住院情况，剖析了重症监护病房（ICU）入院和不良结果的预测因素^[1]。结果显示，SLE患者住院的主要原因为疾病活动（累及血液系统38%，肾脏28%）和感染（20%），败血症、心血管并发症、高疾病活动度和高剂量糖皮质激素（GC）与不良预后相关。该研究结果表明，优化疾病控制、预防感染和管理合并症可以改善患者住院结局，以降低发病率和死亡率。

SLE严重影响患者与健康相关的生活质量（HRQoL），给患者带来了沉重的疾病负担^[2]。一项国际SLE前瞻性观察队列研究（SPOCS）描述了SLE患者真实全面的情况，本次ACR大会公布了美国SLE患者的相关数据^[2]。研究结果显示，尽管SLE患者的疾病活动度从基线至第6个月有所改善，但在为期3年的SPOCS研究期间，SLE患者的达标率始终维持在较低水平，DORIS缓解率不到8%，实现LLDAS的患者也不到16%。而随着时间的推移，器官损害累积逐年增加，23.0%的患者在第1年就出现新的器官损伤或恶化，HRQoL还受到高抑郁率和严重疲劳的影响，超过一半以上的患者有抑郁和严重疲劳的表现。总体而言，在美国SLE患者中，改善治疗结果的需求尚未得到满足。

近年来，达标治疗在SLE治疗中发挥着越来越重要的指导作用，其目标是改善疾病活动度、减少GC用量，达到LLDAS，降低器官损伤风险，改善患者预后。GC为SLE诱导缓解期常用的药物之一，然而，长期大剂量使用GC会带来许多副作用，包括骨质疏松症、骨坏死、白内障、冠心病和认知障碍等^[3]。因此，从2019年起，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对GC的使用维持剂量便日趋严格，2023年更新的EULAR指南则进一步限定了其使用范围，建议根据患者脏器受累的类型和严重程度决定GC的剂量，维持剂量减少为5mg/d，并在可能的情况下停药^[4]。

本次ACR大会上的一项研究分析了SLE患者的骨折风险因素，分析了传统风险因素和GC使用与骨折发生风险的关联^[5]。结果显示，传统风险因素（如种族、性别、低骨密度、中风史）增加了SLE患者发生骨折的风险。根据测量GC暴露剂量的不同方法（当前、平均、累积、最大剂量、过去1年等）进行亚组分析，各亚组均显示口服泼尼松增加骨折发生风险，低剂量泼尼松（5-9.9mg/d）显著增加了骨折发生风险，即使泼尼松剂量减至5mg/d以下，骨折发生风险也会有所增加。有趣的是，就诊时肌注氟羟氢化泼尼松或静脉注射甲基泼尼松龙未显示出骨折风险增加。该研究验证了EULAR 2023 SLE指南中建议GC维持剂量减少为5mg/d是合理的临界值，以减少骨折的发生。

此外，淋巴细胞减少症在SLE患者中很常见，大约75%-90%的患者会出现该症状，而GC的使用可能会导致淋巴细胞减少症，加重疾病风险^[6]。一项回顾性研究评估了SLE患者中严重淋巴细胞减少症（SL）的发病率、风险因素等^[6]，结果显示，大多数患者在SL发病前都有活动性SLE和轻度淋巴细胞减少症，且SL可能与GC和免疫抑制剂使用的增加有关。

然而，GC减量的形势不容乐观。本次ACR大会上的一项研究评估了1976-2018年基于人群的SLE发病队列中GC使用模式，包括GC起始、停用和减少的时间趋势^[7]。结果显示，在该研究中，SLE患者的GC起始主要发生在疾病的前6个月。GC的停用和减少率较低，通常发生在SLE发病的两年内。与过去几十年相比，目前有更多的SLE患者开始使用更高剂量的GC，但GC停用和减少的比率并没有随着时间的推移而改变（图1）。

在SLE管理现状上，一项回顾性研究分析了美国和欧盟5个国家的SLE管理情况^[8]，结果显示，医生在SLE治疗中未能遵循EULAR 2023 SLE指南的建议，在接受GC治疗的患者中，只有大约50%的患者维持剂量≤5mg/d。与2022年相比，2023年美国接受推荐较低剂量GC治疗的患者比例增加了13%，而欧盟五国这一比例没有变化。另外，传统DMARD药物，如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，使用量下降，生物制剂的使用量则逐渐上升，尤其是对于激素依赖的患者。这一研究结果提示，未来需要进一步优化SLE管理策略，以更好地遵循EULAR指南的建议。

SLE的发病机制尚未完全阐明，目前认为Ⅰ型干扰素（IFN）在SLE的发病机制中扮演着重要角色^[9]。此次ACR大会上带来的多项研究揭示了，IFN相关生物标志物在SLE中的重要作用和意义^[10-12]。

既往研究显示，高IFN基因标记（IGS）状态与特定器官表现、自身抗体谱和疾病严重程度相关^[10]。随着靶向IFN途径的治疗药物的问世，深入了解SLE患者的IGS十分必要。一项大型队列研究分析了SLE患者中IGS水平与临床特征之间的差异^[10]。结果表明，IGS水平可能有助于预测疾病严重程度、GC的使用以及免疫调节剂治疗的整体使用，未来需要更多的研究来评估与IGS水平升高相关的临床特征，并确定Ⅰ型IFN靶向疗法的获益人群。

SLE是一种异质性强的疾病，近期有研究发现，CD8⁺T细胞上Ⅰ型IFN刺激基因（ISGs）的表达可能与SLE患者不同的治疗反应和预后相关。本次ACR大会上的一项研究旨在通过分析SLE患者外周CD8⁺T细胞的基因表达，检测与B细胞激活因子（BAFF）/增殖诱导配体（APRIL）靶向治疗早期应答相关的ISGs^[11]。研究结果发现，对BAFF/APRIL靶向治疗早期应答不佳的SLE患者CD8⁺T细胞上的ISGs表达上调，这表明ISGs是早期响应BAFF/APRIL靶向治疗的关键。

皮肤红斑狼疮（CLE）可以独立于SLE而发生，也可以作为SLE的一种表现。在CLE患者和SLE患者的血细胞中，ISGs表达水平较高。一项横断面研究比较了有CLE病史和无皮肤受累的SLE患者中，非病变皮肤和外周血单个核细胞（PBMCs）中的ISGs表达情况，以及这些ISGs表达与血液中ISGs的关系^[12]。研究结果显示，相较于无皮肤受累的患者，有CLE病史的SLE患者非病变皮肤和PBMCs中的ISGs表达水平更高，提示有和无CLE的患者之间存在不同的病理生理机制；且非病变皮肤和PBMCs的IFN标志物之间存在强相关性，表明非病变皮肤是一个与全身免疫系统有强烈相互作用的免疫激活部位。

EULAR 2023 SLE指南更新了对生物制剂的使用建议，具体而言，对于羟氯喹（单用或与激素联用）无效的患者，或无法将GC减至维持剂量（5mg/d）以下的患者，应考虑添加免疫调节/免疫抑制剂和/或生物制剂^[4]。这不仅扩大了生物制剂的适用范围，还提倡在治疗早期就考虑使用。

本次ACR大会上的一项回顾性分析研究在分析GC减量的风险和保护因素时发现，SLE患者早期使用羟氯喹和生物制剂贝利尤单抗与实现GC减量的可能性增加相关^[13]。该研究表明，早期使用生物制剂有助于减少GC的使用，避免长期大剂量使用GC带来的副作用，从而为患者带来临床获益。