药师说药丨一文读懂肿瘤骨转移及其药物治疗

“骨癌”即发生在骨骼及其附属组织的恶性肿瘤，人们常“谈癌色变”，尤其对于骨癌，第一印象就是疼痛，对癌症患者心理造成极大负担。骨肿瘤有良恶之分，恶性肿瘤依据原发位置可分为骨源性（原发性）和转移性（继发性），原发性骨癌较少见，而肿瘤骨转移发病率偏高，研究数据显示，骨转移发生率最高的前三名分别为：前列腺癌88.74%,乳腺癌53.71%,肾癌为38.65%^[1]，即大多数患者来诊时已合并有骨转移。本文结合目前最新的研究进展，集中探讨肿瘤骨转移的药物治疗，为“无药可医”的骨转移作一番自辩。 

在肿瘤发展过程中，癌细胞具有较强的侵袭和迁移能力，当原发于骨组织以外的恶性肿瘤细胞脱落，通过血液系统或淋巴系统途径转移至骨骼定植，便会破坏正常骨细胞、形成新病灶。肿瘤骨转移的发生机制较为复杂，主要由肿瘤细胞分泌多种细胞因子和化学物质，破坏骨组织的正常代谢平衡，导致破骨细胞过度活化、成骨细胞功能受抑制。

肿瘤骨转移并非随机发生，其好发于乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、肾癌等癌症种类，因为这些部位毛细血管丰富，癌细胞更活跃，其次则为胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤等。骨转移的部位也具有一定的倾向性，常见的部位是脊柱、胸椎、骨盆和肋骨。

对于肿瘤骨转移的诊断，通常需要综合运用多种检查方法，如影像学检查（X线、CT、MRI、骨扫描等）、实验室检查（如肿瘤标志物检测、血钙测定等）以及病理活检等。早期诊断和及时治疗对于改善患者的预后至关重要。

疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症是骨转移最常见的临床症状。 

1 疼痛 

肿瘤骨转移引起的疼痛，刚开始表现为间断的静息痛、夜重于日，容易与劳累后疼痛混淆，不能引起患者足够的重视；后来发展为持续性疼痛、进行性加重，疼痛或变为爆裂性；若病灶发生在负重骨时，还可表现为负重性疼痛。

2 病理性骨折 

由于癌细胞侵袭不断“掏空”骨头，达到一定程度后，一次简单的咳嗽或弯腰动作都可能引起病灶骨折。 

3 脊髓压迫 

由于骨转移好发于脊柱、胸椎等部位，常常会对周围神经产生压迫，引发肢体乏力、麻木，甚至瘫痪的结局。 

4 高钙血症 

破骨细胞的过度活化导致骨质溶解释放大量Ca²⁺入血，打破原有的离子调节平衡，严重的高钙血症还会诱发心律失常，危及生命。针对肿瘤骨转移，目前主要有保骨、止痛、化疗、靶向药物、心理干预等方面的药物治疗。

骨改良药物

临床治疗骨转移的重点环节，目前主要包括双膦酸盐和地舒单抗两类^[2]。

1 双膦酸盐类

双磷酸盐作用机制是与矿化物骨基质中的羟磷灰石结合，阻断甲羟戊酸途径，诱导破骨细胞凋亡，减少骨溶解；部分双膦酸盐还具有抑制肿瘤细胞的扩散与浸润，诱导肿瘤细胞凋亡的作用。双膦酸盐药物有三代：第一代的氯膦酸，第二代的帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，第三代的唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠。唑来膦酸抗骨吸收能力最强，对骨转移痛有良好的镇痛效应，还可以减轻肿瘤患者的高钙血症，减少病理性骨折的发生率。肺癌骨转移专家共识指出，一旦确诊骨转移，无论是否有相应症状，应考虑予以双磷酸盐预防骨相关事件，是目前临床治疗骨转移的一线用药。双磷酸盐常见的不良反应主要包括一过性流感样症状、低钙血症、肾毒性、下颌骨坏死。

2 地舒单抗

骨转移发生机制中，RANK/RANKL/OPG轴是一个重要的信号转导通路，RANK是破骨细胞形成、发挥作用和存活的关键调节因子。地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，它与RANKL特异性结合，并抑制RANK与RANKL相互作用而抑制破骨细胞的骨吸收。地舒单抗是一种较新的抗骨药，于2019在我国获批上市后应用于临床，经过不断研究更新，现在主要适用于各种实体瘤和多发性骨髓瘤的骨转移治疗。2020年地舒单抗被纳入我国医保药品目录后，价格下降幅度高达80%，为广大用药群体带来更多希望。

目前，对于多种乳腺癌女性、前列腺癌男性患者，地舒单抗推荐使用均为1a,A级类^[3]，见图1。对于非小细胞肺癌，指南亦推荐为肺癌晚期骨转移治疗的新选择类^[4]。不过，地舒单抗同样有低钙血症、下颌骨坏死、胃肠道不适等不良反应。

与双膦酸盐比较，地舒单抗有以下优势：

1 延长患者骨相关事件首次发生的时间^[5]；

2 通过网状内皮系统代谢，不经过肾脏代谢，较少出现肾毒性问题；

3 不同于双膦酸盐静脉滴注给药，地舒单抗仅需皮下注射，这使得患者依从性更好；

4 并无急性期流感样症状出现。

但是地舒单抗也有其不足之处：

停药后骨密度会出现明显降低的反弹现象，椎体骨折风险增加；共识^[2]亦提到，由地舒单抗引起的低钙血症发生率较双膦酸盐高。骨改良药物引起低钙血症和下颌骨坏死风险较高，因此使用期间血钙监测不可忽视，要注意补钙和维生素D，并且每半年进行一次全面的口腔检查。

镇痛药物

癌痛治疗强调个体化、阶梯式治疗，针对不同疼痛程度的患者，制定个体化的止痛方案是决定效果的重要因素。WHO发布的三阶梯止痛法仍是目前临床治疗癌痛的主要依据，见图2。

镇痛药主要有以下几类：

1 非甾体类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、塞来昔布或双氯芬酸钠等；

2 弱阿片类镇痛药，如可待因，双氢可待因、曲马多等；

3 强阿片类镇痛药，如吗啡、羟可酮、芬太尼等，具体治疗方案见下图。此外，皮质类固醇如地塞米松可通过免疫调节及减少炎症反应来缓解疼痛，但长期服用有进一步加重骨质疏松和骨折的风险。 

图2 WHO三阶梯止痛法

分子靶向药物

针对肿瘤细胞特定的分子靶点，如表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）等，可以使用特异性的靶向药物进行治疗，这些药物对骨转移方面也有一定的疗效。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂主要包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼和阿美替尼等，除了对原发位置肿瘤的抑制作用外，还可以抑制破骨细胞的功能，减少骨重吸收^[6]。VEGF靶点的贝伐珠单抗与含铂化疗药物联合，可以延长骨转移中位进展时间，是目前非小细胞肺癌骨转移的标准一线治疗方案。

化疗药物

如果已经出现骨转移，说明病情比较严重，对于体能评估可耐受化疗的患者，也可以通过化疗的方法治疗，联合骨改良药物。

心理疏导

癌症对患者身心健康的伤害是极大的，如果心理痛苦持续存在到了无法忽视、影响治疗的地步，要及时进行心理精神症状诊断，包括精神心理科面诊或在医生建议下联用抗焦虑和抗抑郁药物。近年来多项癌症治疗指南已经把心理支持治疗纳入其中，强调患者身心并重的整体治疗，使患者最大程度获益。在治疗过程中，需要定期对患者进行评估药物的效果评估。常用的评估指标包括疼痛缓解程度、骨相关事件的发生情况、影像学检查中骨转移灶的变化等。

结语

肿瘤骨转移治疗需要多学科团队的协作，包括肿瘤科医师、放疗科医师、骨科医师、疼痛科医师、药学部抗肿瘤药师、病理科医师、放射科医师等，在选择药物治疗方案时综合考虑患者的肿瘤类型、病重程度、身体状况、合并疾病以及药物的不良反应等因素，同时结合放疗、手术等其他治疗手段，提供更全面、更优化的治疗策略，从而缓解他们的痛苦，提高生活质量，乃至延长生存时间。