Nature | 为什么成功减重后仍难以维持？“肥胖记忆”或是罪魁祸首

肥胖是一种全球范围内日益严重的健康问题，与糖尿病、高血压和心血管疾病等多种代谢性疾病有着密切的关联。通常，管理肥胖的主要方法包括饮食控制、生活方式干预、药物治疗以及减重手术（bariatric surgery, BaS）。尽管这些手段在短期内有助于显著减少体重，但长期保持体重的稳定仍是一个巨大的挑战。许多患者在减重后不久便出现了体重反弹，而这种现象可能与脂肪组织的“肥胖记忆”（obesogenic memory）机制有关。

肥胖记忆被认为是由稳定的表观遗传改变引起的，这些改变影响了脂肪细胞的代谢功能以及其对外界代谢信号的反应。该研究通过单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和表观遗传学分析，揭示了这种记忆的存在，并证明体重减轻后这些改变依然持续。这些发现为理解肥胖患者在减重后仍面临体重管理困难提供了新的视角，并提出了针对代谢和表观遗传层面的可能干预靶点。

研究设计

为了探索肥胖记忆的存在，研究人员从不同脂肪组织部位采集了样本，包括皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, scAT）和大网膜脂肪组织（omental adipose tissue, omAT）。参与者包括从未患过肥胖的健康个体，以及通过减重手术成功减肥的肥胖患者。样本来源于多个独立的研究项目，如MTSS和LTSS等，参与者在减重手术后的随访时间达到两年，体重指数（BMI）减少至少25%。

研究人员使用snRNA-seq分析了脂肪组织中不同细胞类型的基因表达情况，包括脂肪细胞、免疫细胞、内皮细胞等，以确定在减重前后这些细胞中基因表达的变化。此外，研究还对这些细胞类型的表观遗传特征进行了深入分析，识别出体重减轻过程中哪些基因的表达发生了显著变化，揭示肥胖记忆的形成机制。

研究中还应用了染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等技术，以评估染色质的可及性和组蛋白修饰的变化。通过结合多种先进的技术，研究人员深入探讨了基因调控的改变，为理解肥胖和体重管理背后的表观遗传机制提供了系统而全面的证据。

肥胖患者在进行减重手术（Bariatric Surgery, BaS）后，脂肪组织（adipose tissue, AT）仍保留细胞层面的转录变化（Credit: Nature）

持续的转录变化

研究发现，即便显著减重后，脂肪组织中许多细胞类型的基因表达依然保持着肥胖时期的特征，尤其是在脂肪细胞和内皮细胞中。这一现象尤为显著。例如，大网膜脂肪组织（omAT）和皮下脂肪组织（scAT）中，许多与肥胖相关的基因在减重后依然保持异常表达，包括胰岛素样生长因子1（IGF1）、磷脂酰肌醇激酶（LPIN1）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和磷酸二酯酶3A（PDE3A）。

在LTSS组中，约211个基因在减重前（T0）呈现异常表达状态，在两年后的随访（T1）中，这些基因的表达依然没有恢复到正常水平。在皮下脂肪组织中（scAT），同样有约274个基因在T0阶段失调，并在T1时保持不变。这些持续的转录失调表明，脂肪细胞对代谢信号的敏感性并未随体重减轻而完全恢复，意味着肥胖期间的基因表达改变通过表观遗传机制得以保留，成为体重反弹的重要原因之一。

这些转录改变与代谢功能障碍密切相关，特别是脂肪细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取、脂质合成以及炎症反应的调节。例如，IDH1基因在肥胖状态下的高表达与脂肪细胞中过量代谢中间产物的累积有关，这些代谢产物可能通过反馈机制加剧炎症反应，进一步破坏正常的代谢平衡。此外，LPIN1基因的高表达与脂肪合成增加有关，这可能解释了为何在减重后脂肪细胞仍然保有强烈的脂质储存倾向，使个体在面临高脂饮食时更容易重新增重。

细胞特异性的表观遗传记忆

进一步使用小鼠模型验证这些发现，研究人员确认，肥胖期间形成的表观遗传改变在体重减轻后依然存在。尤其是在脂肪细胞中，肥胖导致的染色质可及性和组蛋白修饰的改变，例如H3K4me3（活性转录起始位点标志）和H3K27me3（抑制性组蛋白修饰），在减重后并未恢复到健康水平。

在实验中，肥胖小鼠在高脂饮食（HFD）和低脂饮食（LFD）之间转换后，脂肪组织依然保留了肥胖时期的表观遗传特征。例如，肥胖小鼠在减重后，H3K4me3和H3K27me3的改变依然存在。这些持久的表观遗传标记使得脂肪细胞在再次暴露于肥胖环境时，更容易激活与炎症和代谢失调相关的基因表达。

通过单细胞RNA测序对肥胖和减重后小鼠的脂肪细胞进行分析，研究还发现脂肪细胞、内皮细胞和巨噬细胞中的持续转录失调与代谢功能障碍及炎症通路的上调密切相关。例如，小鼠的脂肪细胞在减重后依然表现出高水平的促炎基因表达，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素6（IL-6），这些基因的高表达可能导致慢性炎症状态，使得个体在重新接触高脂饮食时更容易重新增重。

此外，研究指出巨噬细胞在肥胖记忆中的重要作用。巨噬细胞是脂肪组织中的主要免疫细胞，在肥胖期间，它们被重编程以表达更多的促炎基因，这种状态在体重减轻后也未完全恢复。这表明，肥胖时期的炎症信号不仅影响脂肪细胞本身，还通过改变局部免疫环境，进一步维持代谢失调，从而增加体重反弹的风险。

表型和代谢影响

在对小鼠的进一步实验中，研究人员发现，减重后的小鼠在重新喂食高脂饮食时，其体重增加速度显著快于对照组。这些小鼠的脂肪细胞对葡萄糖和棕榈酸的摄取显著增加，显示出这些细胞在肥胖环境下已经被“预编程”，对营养过剩的信号更加敏感。具体而言，减重后的小鼠在四周内体重增加了约30%，而对照组的小鼠仅增加了约15%。此外，这些减重后的小鼠表现出更高的胰岛素抵抗和血糖水平，这与脂肪细胞中持续存在的表观遗传记忆直接相关。

实验还表明，小鼠在体重减轻后代谢状态依然存在显著异常。例如，高脂饮食组的小鼠在减重后，血糖耐受性依然较差，部分小鼠表现出更高的胰岛素水平和更严重的脂肪肝。通过对肝脏脂肪沉积的测量发现，减重后的小鼠肝脏中脂肪含量依然比对照组高出约40%。这些代谢异常可能与脂肪细胞中的持久表观遗传改变直接相关。

研究还发现，脂肪细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取能力增强，可能是由于肥胖状态下脂肪细胞中持续存在的信号转导和代谢调控基因高表达导致的。这些代谢通路的高活性使得脂肪细胞在营养过剩的环境中更容易积累脂肪，从而加速体重反弹。此外，肝脏中的脂质代谢失调可能与肝脏中炎症基因的高表达有关，这些炎症信号通过肝-脂肪轴影响脂肪组织的代谢状态，导致整个代谢系统的持续失调。

该研究表明，肥胖引起的细胞和表观遗传改变在体重减轻后依然保留在脂肪组织中，形成了所谓的“肥胖记忆”。这种肥胖记忆不仅影响脂肪细胞的代谢功能，还使其更容易在肥胖环境中恢复到病理状态。大网膜和皮下脂肪组织的脂肪细胞在减重后依然保留肥胖时期的表观遗传特征，尤其是与代谢失调和炎症相关的通路持续活跃。例如，约68%的促炎基因在减重后依然保持高表达状态，这些基因的持续激活可能是导致体重反弹和代谢障碍的重要因素之一。这些发现为理解肥胖患者在减重后面临的体重反弹提供了重要的分子机制依据，并为开发新的干预策略提供了方向。未来，针对这些表观遗传改变的靶向治疗，如表观遗传编辑技术，可能有助于减轻肥胖记忆，进而改善长期减重效果和健康结局。

此外，肥胖记忆的形成可能不仅限于脂肪组织的变化，还涉及全身代谢网络的重新编程。例如，胰岛素抵抗的持续存在可能是由于肥胖期间胰腺β细胞功能受到长期代谢应激的影响，导致其在体重减轻后无法完全恢复正常的激素分泌功能。全身代谢调节的紊乱与脂肪组织的持久改变共同作用，进一步加剧了减重后的代谢障碍。

尽管这项研究揭示了肥胖记忆的存在及其对体重管理的深远影响，但仍有许多问题亟待解决。例如，是否可以通过药物或生活方式的干预来逆转这种肥胖记忆？目前，诸如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等药物已被证明在短期内可以有效减重，但在停止用药后体重反弹的问题依然存在。因此，未来需要更多研究来评估这些药物是否能够长期有效地影响肥胖记忆。

此外，其他类型的表观遗传改变，如DNA甲基化或非编码RNA，是否也在肥胖记忆中发挥作用？这些问题的答案将有助于全面理解肥胖的分子机制，并为肥胖患者的长期健康提供新的干预策略。未来的研究还应着重于开发能够逆转表观遗传改变的技术，例如CRISPR/dCas9系统，特异性改变脂肪细胞中的表观遗传标记，从而减少肥胖记忆的影响。此外，生活方式干预（如运动）是否能够通过表观遗传机制有效逆转肥胖记忆，也将是未来研究的重要方向。

有研究指出，运动作为一种生活方式干预方式，可能通过改变脂肪组织和其他代谢组织中的表观遗传标记来改善代谢健康。然而，关于运动是否能够完全逆转肥胖记忆目前还没有定论，因此，需要进一步的实验和临床研究来验证运动干预的长期效果。其他生活方式干预，如间歇性禁食或特定的营养素补充，也可能通过调节表观遗传标记对体重管理产生有益影响，这些领域同样值得深入探索。