指南共识 | 直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗指南

消化界

2024-11-19 16:30发布于河北消化界官方账号

引用本文:中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专业委员会, 北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会. 直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗指南[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(05): 353-361. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2024.05.001

摘要

新辅助治疗是局部进展期中低位直肠癌的标准治疗。近年来，全程新辅助治疗（TNT）、新辅助免疫治疗等治疗模式的探索使新辅助治疗的疗效不断提高，但治疗相关的恶心、呕吐仍然常见，不仅会影响患者的生活质量，还会降低治疗依从性，尤其在全程新辅助治疗等长疗程治疗时，可能导致治疗延迟或中断，严重影响治疗效果。目前，针对直肠癌新辅助治疗相关的恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗尚缺乏专业规范的临床指南和专家共识。为此，中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专业委员会和北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会组织专家，整合近年来相关研究进展，遵循国内外循证医学证据，参考现有抗肿瘤治疗相关恶心、呕吐治疗指南及专家共识，结合临床实践，经反复研讨，共同制定了直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗指南，该指南旨在为接受直肠癌新辅助治疗出现恶心、呕吐相关副反应的患者提供预防诊断和治疗等方面的专业指导和建议，以期提高新辅助治疗效果，从而改善患者的生活质量和治疗预后。

目前，新辅助治疗是中低位局部进展期直肠癌的标准治疗方式［1］。随着全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）、新辅助免疫治疗等新型治疗方案运用于临床，肿瘤的病理学完全缓解率、局部控制率乃至患者的远期生存率得到进一步提高［2-4］。部分经严格筛选后达到临床完全缓解的患者，可采用“等待观察”策略（watch and wait，WW）［5］，显著提高了患者的生活质量。然而，治疗相关的恶心、呕吐仍然是常见的不良反应。持续的恶心、呕吐会导致患者拒绝接受进一步治疗，呕吐导致的机体脱水和电解质紊乱往往使患者中断或延迟治疗。如何预防、诊断和治疗新辅助治疗相关的恶心、呕吐副反应，对提高患者的治疗依从性、保障疗效至关重要。

近年来，国际上针对抗肿瘤治疗相关的恶心、呕吐而采取的一系列止吐措施和推荐方案相继发布，我国人口众多，直肠癌的发病人群数量巨大，针对中低位局部进展期直肠癌患者，如何在新辅助治疗阶段有效预防、客观评估和治疗恶心、呕吐副反应，尚缺乏适合中国国情的行业规范或诊治指南。中国抗癌协会结直肠肿瘤整合康复专业委员会、北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会发起并组织多学科专家，结合循证医学证据、我国国情、临床实践经验和专家研讨结果，编写了《直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗指南》，以下简称本指南。并在国际实践指南注册与透明化平台进行注册（PREPARE-2024CN736）。对局部进展期直肠癌患者新辅助治疗相关的恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗提供相应的指导和建议。本文中出现的证据级别和推荐强度界定详见下表［6］（见表1）。

第一部分新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的临床诊断和评估

一、恶心、呕吐的定义

根据不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0 版本，恶心是指以反胃和（或）急需呕吐为特征的疾病，呕吐是指胃内容物经口吐出的一种反射动作。新辅助治疗期间发生的恶心、呕吐即为新辅助治疗相关的恶心、呕吐副反应［7］。

二、恶心、呕吐的分级和分类

1. 临床分级

按照临床表现及严重程度，恶心分为1 级（食欲降低，不伴进食习惯改变）；2 级（经口摄食减少不伴明显的体重下降，脱水或营养不良）；3 级（经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲，全肠外营养或住院治疗）。呕吐分为1 级（不需要进行干预）；2 级（门诊静脉补液，需要进行医学干预）；3 级（需要鼻饲，全胃肠外营养或住院治疗）；4 级（危及生命）；5 级（死亡）［7］。

2. 分类

化疗相关的恶心、呕吐，按照发生时间通常分为五种类型［8］（见表2）。

放疗相关性恶心、呕吐（radiotherapy-induced nausea and vomiting，RINV）的分类可参考表2［9-10］。

三、发生恶心、呕吐副反应的风险因素

1. 年轻（≤50 岁）、女性、既往有与抗肿瘤药物相关的恶心、呕吐史，不饮酒或很少饮酒，晕动症，妊娠呕吐史，焦虑/治疗前对恶心的高度预期，放疗合并化疗［11-13］。

2. 直肠癌患者伴随症状本身也是诱发恶心、呕吐的风险因素。如完全或不完全性肠梗阻；由于腹泻导致的电解质紊乱，如高钙血症、低钾血症和低钠血症等［14-16］。

四、不同新辅助治疗的恶心、呕吐副反应发生风险

1. 抗肿瘤治疗致恶心、呕吐风险分级

按照不给予预防处理时抗肿瘤药物所致急性呕吐发生率，将抗肿瘤药物的致吐风险分为四级：（1）高度致吐风险：急性呕吐发生率＞90%；（2）中度致吐风险：急性呕吐发生率30%～90%；（3）低度致吐风险：急性呕吐发生率10%～30%；（4）轻微致吐风险：急性呕吐发生率＜10%［17］。

放疗致恶心、呕吐的风险，主要取决于照射部位和照射范围。全身照射属于高致吐风险；上腹部照射属于中度致吐风险；下胸部照射和盆腔照射属于低度致吐风险；头颈部和四肢照射属于轻微致吐风险。

2. 常用直肠癌新辅助化疗药物、放疗致吐风险

直肠癌新辅助化疗方案主要包括以5 氟尿嘧啶为基础的FOLFOX 方案，XELOX 方案，包含伊利替康的二线化疗方案FOLFIRI 方案等［18］。其中奥沙利铂、伊利替康属于中度致吐风险化疗药物，均为单日静脉用药，5 氟尿嘧啶属于低度致吐风险药物，卡培他滨为低～轻微致吐风险药物。

直肠癌新辅助放疗方案主要包括长程、短程盆腔放疗，均属于低度致吐风险治疗。

3. 直肠癌新辅助放化疗恶心、呕吐发生风险评价

中低位局部进展期直肠癌患者新辅助放化疗经典方案是以长程或短程放疗为基础，同期化疗增敏的同步放化疗方案，通常在放疗结束后8～10 周行根治性手术治疗。放疗、化疗同步治疗模式下，推荐以方案中致吐风险最高的药物/治疗为准评价新辅助同步放化疗治疗相关致吐风险（高级证据，强推荐）。

一项三期随机对照临床研究显示卡培他滨增敏对比5 氟尿嘧啶增敏的长程新辅助放疗，新辅助治疗相关恶心、呕吐发生率的差异无统计学意义［19］。在5 氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗增敏方案中增加奥沙利铂或伊立替康（均为中度致吐风险）后，新辅助放化疗期间恶心、呕吐副反应的发生率明显增加［20-22］。在一项在中国人群中开展的随机对照临床研究中，氟尿嘧啶联合长程放疗组（155 例）出现3～4 级恶心/呕吐副反应的发生率为2.6%，mFOLFOX6 同步放疗组（158 例）为5.7%，mFOLFOX 新辅助化疗组（163 例）为2.5%［23］。在我国一项三期随机对照临床试验CinClare 研究结果显示，在联合伊利替康新辅助治疗组178 例患者中，3～4 级恶心的发生率为2%，呕吐为1%，在对照组178 例卡培他滨单药增敏治疗患者中，无3～4 级恶心呕吐副反应发生［24］。对比短程新辅助放疗，长程新辅助放疗恶心、呕吐发生风险增加［25］。

4. 直肠癌TNT 恶心、呕吐发生风险评价

全程新辅助放化疗是指将全直肠系膜切除术后的辅助化学治疗全周期提前至术前新辅助治疗阶段的新辅助治疗模式［26］。多项研究证实，TNT 可有效提高直肠癌患者肿瘤的pCR 率，降低远处转移率［27-30］。TNT 方案中，化疗强度较传统新辅助同步放化疗方案明显提高，但结合目前研究结果，尚未有充分证据证明TNT 的恶心、呕吐风险评级较传统新辅助同步放化疗方案升高，本指南推荐仍采用传统新辅助同步放化疗恶心、呕吐风险评级及防治原则（高级证据，强推荐）。

多中心随机对照三期临床RAPIDO 研究结果显示，TNT 组460 例患者采用短程放疗序贯6 个周期CAPOX 或9 个周期FOLFOX4 化疗，患者恶心的发生率为1～2 级50%，3 级3%，呕吐分别为22%和2%；而对照组采用卡培他滨增敏的长程放疗，恶心的发生率为1～2 级32%，3 级1%，呕吐分别为9%和1%［30］。PRODIGE-23 研究显示，TNT 组231 例直肠癌患者接受6 周期FOLFIRINOX 治疗，序贯卡培他滨增敏的长程放疗，恶心的发生率为1～2 级66%，3 级6%，呕吐的发生率1～2 级28%，3 级4%，4 级＜1%［28］。我国的STELLAR 研究报道，302 例接受TNT 的直肠癌患者，应用短程放疗序贯4 周期CAPOX 化疗，恶心的发生率为1～2 级11.4%，3～4 级0.7%，呕吐的发生率分别为8.1%和0.7%，对比传统治疗即卡培他滨增敏的长程新辅助治疗组，恶心、呕吐的发生率虽有增加，但差异并未达到统计学意义［31］。CAO/ARO/AIO-12 研究对比了诱导化疗和巩固化疗治疗模式的效能，两组恶心、呕吐的发生率大致相同［32］。基于不同的全程新辅助放化疗方案设计，文献中报道的恶心、呕吐发生率有所不同，总体以1～2 级副反应占大多数，3 级及以上恶心、呕吐副反应的发生率通常在5%左右，对比传统新辅助治疗模式，恶心、呕吐的发生率趋于增加，但并未观察到严重恶心、呕吐副反应明显增多。

5. 直肠癌新辅助免疫治疗恶心、呕吐发生风险

接受免疫治疗的直肠癌患者中，治疗期间发生的免疫相关不良反应多为1 或2 级，以皮肤（43%～45%）和胃肠道（29%～32%）副反应为主［33］。腹泻是PD-1 及CTLA-4 抗体治疗中最常见的胃肠道不良事件，而恶心、呕吐仅次于腹泻，发生率约为14%～22%［34］。卡瑞利珠单抗、伊匹木单抗、纳武尤利单抗等免疫治疗药物属于轻微致吐风险药物。

第二部分直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应处理原则

一、预防性用药策略

预防性用药是控制恶心、呕吐的关键。化疗相关恶心、呕吐可分为早期阶段（0～24 小时）、延迟阶段（24～120 小时）和整体阶段（0～120 小时）［35］。

预防性止吐治疗原则包括：

1. 止吐药物应在抗肿瘤治疗的第一个周期、首剂治疗前即开始应用。

2. 预防性用药应覆盖全程三个阶段。

3. 单日静脉用中度致吐风险药物，预防期为抗肿瘤药物使用当天及结束后2 天，共3 天；低度致吐风险药物不推荐进行预防性用药。

4. 中度致吐风险药物多天方案，首次用中度致吐风险药物及后续给予中度致吐风险药物前均应考虑预防性用药；长期规律口服抗肿瘤药物所致恶心呕吐的预防模式尚缺乏临床证据，推荐结合个体情况、止吐方案疗效、作用时间等综合考虑。

5. 盆腔放疗属于低致吐风险治疗，不推荐进行预防性止吐治疗。单用免疫治疗时，亦不推荐预防性止吐治疗。

二、根据致吐风险等级选择止吐预防方案

综合评估治疗方案致吐风险等级，结合患者自身因素、既往抗肿瘤治疗发生恶心、呕吐反应，既往止吐治疗效果，在治疗早期即制定规范的止吐预防方案。

三、注意药物相互作用及不良反应

止吐治疗过程中，需注意止吐药物与抗肿瘤药物、其他合并用药以及止吐药物之间的相互作用。单用或联用免疫检查点抑制剂时，应尽可能避免使用糖皮质激素；沙利度胺可能引起外周神经炎，注意评估与奥沙利铂合用致外周神经炎的风险。5-羟色胺3 受体拮抗剂（5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonist，5-HT3RA）、沙利度胺会引起便秘，可能会加重直肠原发肿瘤所造成的肠梗阻症状，因而不推荐对于接受轻微致吐风险及大部分低致吐风险治疗的患者进行预防性止吐治疗［36］；神经激肽1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonist，NK-1RA）如阿瑞匹坦、福沙匹坦可以抑制地塞米松的代谢，因而同时服用时会增加地塞米松的血药浓度［37］，应调整地塞米松的使用剂量。

四、非治疗相关因素引发的恶心、呕吐的治疗

除新辅助治疗外，其他原因也可能导致直肠癌患者新辅助期间发生恶心、呕吐，包括原发病相关因素如消化道梗阻、腹腔积液、电解质失衡、胃肠麻痹、肿瘤脑转移等；其他因素如尿毒症、前庭紊乱、精神因素以及其他类药物的影响（如阿片类）等［38］。此外，新辅助治疗周期较长导致的慢性消化道梗阻、营养不良及焦虑状态等也可能引起恶心、呕吐，在诊疗中，应当排除其余导致恶心、呕吐的原因，再予用药预防及治疗［39］。

五、联合、多程治疗相关恶心呕吐副反应处理原则

以致吐风险最强的化疗药物为准制定止吐方案。多程治疗之间存在时间间隔，应综合整个治疗周期决定用药方案；多程治疗更换抗肿瘤治疗方案时，应重新评估致吐风险，调整止吐药物方案；根据治疗环境（住院或门诊）选择适宜的给药途径（静脉、口服或经皮给药）和给药间隔。

第三部分直肠癌新辅助治疗恶心呕吐防治药物推荐

一、直肠癌新辅助治疗恶心、呕吐预防用药

MASCC/ESMO（2023）、JSCO（2023）、NCCN（2024）等现行指南推荐5-HT3RA（第一天）+地塞米松（第三天）双药方案为单日静脉用奥沙利铂、伊利替康等中度致吐风险化疗药物的标准止吐治疗方案（高级证据，强推荐）［40-42］。研究发现，双药止吐方案对于控制奥沙利铂和伊利替康相关的恶心、呕吐方面的差异无统计学意义［43］。

5-HT3RA+地塞米松基础上联合NK-1RA 的三药止吐治疗方案应用于中度致吐风险药物的预防性止吐治疗中存在争议［39，44-46］。NCCN（2024）指南将奥沙利铂、伊利替康划分为中度致吐风险中较高风险的抗肿瘤药物，对于经过选择的部分高风险患者应采用联用NK-1RA 的三药止吐治疗方案，但指南中未对选择标准进行具体说明［42］。MASCC/ESMO（2023）指南推荐接受奥沙利铂治疗且年龄小于50 岁的女性患者采用三药止吐方案［40］。JSCO（2023）指南仅推荐三药止吐方案用于接受卡铂（中度致吐风险）治疗的患者中［41］。结合已有研究结果，本指南推荐5-HT3RA+地塞米松+NK-1RA 的三药方案用于接受奥沙利铂治疗，合并高危因素的患者（女性，年龄≤50 岁）或先前接受5-HT3RA+地塞米松预防仍然出现恶心、呕吐的患者（高级证据，强推荐）。目前尚无充分证据支持，暂不推荐三药方案应用于联合伊利替康治疗的患者中。新辅助同步放化疗方案所致恶心、呕吐的预防性止吐方案见表3

我国的一项双盲随机对照研究纳入了243 例接受FOLFOX 或FOLFIRI 治疗的年龄≤50 岁的女性胃肠道肿瘤患者（结直肠癌181 例，胃癌53 例，小肠癌9 例），对比双药方案基础上分别增加阿瑞匹坦和安慰剂的止吐治疗疗效，亚组分析显示，接受FOLFOX 治疗的患者中，阿瑞匹坦组完全应答率为89.8%，显著优于安慰剂组66.3%（P＜0.001），但在接受FOLFIRI 治疗的患者中，阿瑞匹坦治疗组疗效优势并不显著（完全应答率分别为76.0%和68.0%，P=0.529）（高级证据，强推荐）［46］。一项日本的前瞻性研究纳入了161 例接受双药止吐治疗的结直肠癌患者，接受FOLFOX 治疗的恶心、呕吐完全应答率为63%，XELOX 治疗的为64%，而在接受XELOX 治疗的患者中，78%的男性患者完全应答，显著多于女性患者（46%）［13］。因此建议对于接受XELOX 治疗的女性患者有必要采用三药止吐方案（高级证据，强推荐）。

有少量小样本随机对照研究提示5-HT3RA+奥氮平+地塞米松三联方案可用于预防中致吐风险药物所致恶心、呕吐［47-48］，因此本指南仅推荐其用于合并风险因素或先前接受5-HT3RA+地塞米松预防仍然出现恶心、呕吐的患者（中级证据，弱推荐）。

二、直肠癌新辅助放疗恶心、呕吐治疗用药

常规新辅助放疗时不推荐预防性止吐治疗，仅推荐使用治疗性止吐治疗（高级证据，强推荐）。治疗中如患者未使用预防性用药，第一次出现RINV 时，应开始小剂量5-HT3RA 治疗，治疗剂量通常约为预防剂量的1/4（昂丹司琼1 mg、多拉司琼12.5 mg、格拉司琼1 mg 和托烷司琼0.5 mg）。或予地塞米松2 mg～4 mg。如已使用预防性用药，则治疗时应换用其他类型药物。如在三药联合（5-HT3RA+奥氮平+地塞米松）预防用药后患者仍发生RINV，则在用药6 小时内不应重复使用这三种药物，应换用其他止吐药。如果RINV 6 小时后仍无缓解，可考虑重复给予5-HT3RA，剂量同前。不推荐重复应用地塞米松（高级证据，强推荐）。

三、直肠癌新辅助免疫治疗恶心、呕吐的治疗用药

单用或联用免疫检查点抑制剂时，应尽可能避免使用糖皮质激素类药物，如果确需使用，应考虑避开免疫检查点抑制剂给药的前、后24 小时，如果出现2 级以上恶心、呕吐，建议完善血糖、电解质、垂体激素水平、甲状腺素水平等相关检查，排除免疫相关胃炎、糖尿病、甲状腺炎、垂体炎等可能。

四、常用止吐药物种类及使用方案见表4。

第四部分预防恶心、呕吐的生活方式指导

由于恶心、呕吐的直接和间接影响（如避免因摄入某些易导致恶心、呕吐发生的食物），发生新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的患者容易出现营养不良，进而导致住院时间延长、继发感染，甚至死亡率升高。医疗营养疗法是由营养师提供的干预措施，通过调节生活方式和加强患者饮食管理能够在改善患者营养状态的同时一定程度上减少恶心、呕吐的发生。通常根据患者需求和病情调整饮食结构，采用少食多餐，选择高热量、高蛋白、低脂、易消化的流质或半流质饮食，口服乳果糖等辅助药物等措施。有研究表明富含蛋白质的饮食可能会通过促进胃泌素分泌而减少恶心、呕吐的发生率［50］。此外生姜作为治疗胃肠道疾病的药物已有很长的历史。研究发现，生姜含有与5-HT3 受体结合的生物活性化合物，并能调节胃肠道运动和胃排空率，有助于缓解恶心呕吐症状［51］。

结论

目前，局部进展期直肠癌患者的新辅助治疗疗效不断提高，但恶心、呕吐仍然是常见的副反应，充分预防、积极诊断和有效治疗新辅助治疗相关的恶心、呕吐对提高治疗依从性、保障疗效至关重要。本指南拟为致力于直肠癌综合治疗的各学科同道提供关键问题的处理建议和指导，助力标准、规范、系统的直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的临床诊疗实践。

《直肠癌新辅助治疗相关恶心、呕吐副反应的预防、诊断及治疗指南》编写组专家名单

编写组组长

顾晋北京大学肿瘤医院

张忠涛首都医科大学附属友谊医院

梁军北京大学国际医院

巴一中国医学科学院北京协和医院

张福泉中国医学科学院北京协和医院

章真复旦大学附属肿瘤医院

林国乐中国医学科学院北京协和医院

刘骞中国医学科学院肿瘤医院

讨论专家（按姓氏汉语笔画）

王权吉林大学白求恩第一医院

王鹏远北京大学第一医院

孔大陆天津医科大学肿瘤医院

邓昭阳中国人民解放军总医院

白雪峰哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

冯波上海交通大学医学院附属瑞金医院

朱玉萍浙江省肿瘤医院

刘忠臣上海市第十人民医院

孙轶天津市人民医院

李云峰云南省肿瘤医院

李军浙江大学医学院附属第二医院

杨盈赤首都医科大学附属北京友谊医院

肖卫东陆军军医大学新桥医院

吴国举北京医院

何显力空军军医大学唐都医院

宋武中山大学附属第一医院

张光永山东第一医科大学第一附属医院

张宏中国医科大学附属盛京医院

张雯中国医学科学院肿瘤医院

张睿辽宁省肿瘤医院

陈伟杰中国医学科学院北京协和医院

陈洪生哈尔滨医科大学附属第四医院

周皎琳中国医学科学院北京协和医院

庞明辉四川省人民医院

胡克中国医学科学院北京协和医院

顾艳宏南京医科大学第一附属医院

陶凯雄华中科技大学同济医学院附属协和医院

黄陈上海交通大学医学院附属第一人民医院

黄莹莹北京医院

韩方海中山大学孙逸仙纪念医院

韩全利中国人民解放军总医院

谢忠士吉林大学中日联谊医院

靖昌庆山东省立医院

管梅中国医学科学院北京协和医院

戴勇山东大学齐鲁医院

魏波中山大学附属第三医院

执笔人

林国乐、梁军、刘骞

参考文献（略）

转自：中华结直肠疾病电子杂志

*内容仅供医疗卫生专业人士阅读