*仅供医学专业人士阅读参考
BTC真实世界研究为免疫治疗联合化疗疗效再添新证。
胆道系统恶性肿瘤（BTC）在全球肿瘤疾病相关死亡原因中位列第六位，每年因BTC导致死亡的人数约占全球癌症相关死亡人数的2%[1]。BTC因其具有起病隐匿、早期诊断困难、进展迅速等特点导致大多数患者在确诊时已是晚期，失去手术机会，预后较差。从2010年-2022年的12年间，BTC晚期一线治疗仅有化疗。但其所带来的生存获益相对有限，患者中位总生存期（OS）不足1年[2]。
近年来，随着免疫治疗的不断探索，免疫联合治疗开启了肿瘤治疗新局面。在BTC领域，免疫联合治疗不断取得新的进展。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究打破了十余年来的晚期BTC患者中位OS难以超过1年的困境，为BTC的治疗带来了新的希望。在一项真实世界研究中，免疫联合化疗治疗BTC患者的疗效再次被证实。
TOPAZ-1研究打破临床困境，提升BTC患者生存获益
TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗联合吉西他滨与顺铂（GC）方案，相比于安慰剂联合GC方案的疗效和安全性。研究主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。该研究共纳入了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，包括肝内、肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。其中341名患者被随机分配到度伐利尤单抗联合GC组，344名患者被纳入安慰剂联合GC组。
研究结果显示：
●与安慰剂+GC化疗组相比，度伐利尤单抗联合GC化疗组中位OS延长1.6个月，死亡风险进一步降低至24%（12.9个月 vs 11.3个月，HR=0.76；95%CI，0.64-0.91）；
●在PFS方面，度伐利尤单抗联合GC化疗组中位PFS为7.2个月，安慰剂+GC化疗组中位PFS为5.7个月（HR=0.75；95%CI，0.63–0.89；P=0.001）；
●在ORR方面，度伐利尤单抗联合GC化疗组ORR优于安慰剂+GC化疗组（26.7% vs 18.7%）[4-5]；
●在安全性方面，相较于安慰剂+GC化疗组，度伐利尤单抗联合GC化疗组没有增加因不良事件导致的停药率；度伐利尤单抗联合GC化疗组和安慰剂+GC化疗组3/4级治疗相关不良事件发生率分别为：60.9%和63.5%。
TOPAZ-1研究结果的公布，使得度伐利尤单抗联合化疗成为BTC一线标准治疗方案，推开了免疫治疗的大门，为晚期的BTC患者带来了新的治疗选择。
KEYNOTE-966研究再次证实免疫联合化疗方案为晚期BTC患者带来获益
真实世界研究进一步证实免疫联合化疗一线治疗疗效
目前已公布的真实世界研究，进一步证实了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗疗效，该研究首次在真实世界中调查了度伐利尤单抗联合GC方案对BTC患者生存获益的影响。该研究[6]共纳入563名不可切除、局部晚期或转移性BTC患者，213名患者接受GC方案治疗，350名患者接受度伐利尤单抗联合GC方案治疗。
研究结果显示：
●在单因素分析中，度伐利尤单抗的加入对BTC生存获益有影响。与单独接受GC化疗的患者相比，接受度伐利尤单抗联合GC治疗的患者中位OS更长（14.8个月 vs 11.2个月，HR 0.63, 95%CI：0.5-0.8，P=0.0002）；
●在PFS方面，接受度伐利尤单抗联合GC治疗的患者中位PFS优于单独接受GC化疗的患者（8.3个月 vs 6.0个月，HR 0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.0001）；
●多变量分析证实，GC化疗方案加用度伐利尤单抗是OS和PFS的独立预后因素；
●最后，对接受度伐利尤单抗患者队列的预后因素进行了探索性分析：中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和疾病分期是该队列患者OS独立预后因素。相互作用试验强调NLR≤3和ECOG PS=0是顺铂/吉西他滨加度伐利尤单抗反应的阳性预测因素。
上述真实世界研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗的中位OS、中位PFS与TOPAZ-1研究的数据基本一致，进一步夯实了度伐利尤单抗联合化疗可提升BTC患者生存获益。
局限性（为保持平衡与非宣传性质）：
●由于本研究具有回顾性，因此无法完全排除可能存在的选择偏倚。
●由于本研究为多中心研究，PFS数据需结合具体情况进行分析，并需考虑各研究机构在肿瘤评估方法和时间点上的细微差异。
●由于缺乏接受顺铂和吉西他滨治疗的患者队列的相关数据，因此无法进行安全性特征方面的准确比较。
●TOPAZ-1试验的结果最近已公布，且度伐利尤单抗自2022年1月起开始供应。因此，与接受顺铂/吉西他滨治疗的患者相比，接受度伐利尤单抗联合顺铂/吉西他滨治疗的患者的中位随访时间明显较短。
总结
基于2010年ABC-02的研究数据，化疗被确定为BTC一线标准治疗方案。尽管化疗方案在提升患者生存获益方面取得了一定的成效，但其所带来的生存获益相对有限。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究结果的公布将BTC患者中位OS提升至新的高度，为晚期BTC治疗带来了里程碑式的重要突破。
真实世界研究作为随机对照临床研究（RCT）的延续和补充，可丰富完善RCT的研究成果，为临床决策提供更有力的证据支持。基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究，度伐利尤单抗联合化疗真实世界研究进一步验证了TOPAZ-1研究结果，成为免疫联合化疗可提升BTC患者生存获益的另一有力证据。不可否认的是虽然免疫治疗联合化疗提升了BTC患者的生存获益，但免疫联合治疗在BTC领域处于起步阶段。因此，仍需要进一步探索新的治疗方案为患者带来更多的生存获益的突破。期待未来有新的治疗模式和治疗方案不断涌现，为BTC患者带来更多用药选择，让更多BTC患者看到生存希望。
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。