【导读】肝内胆管癌（ICC）是继肝细胞癌之后第二种最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其预后较差且治疗选择有限。中国患者ICC的基因组特征仍然大部分未知。在这项研究中，团队对204例中国原发性ICC进行了深度全外显子组测序，描绘了基因组变异和克隆演化，并揭示了它们与患者预后的关系。
2024年11月17日，复旦大学附属中山医院周少来团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Whole-exome sequencing reveals genomic landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma and identifies SAV1 as a potential driver”的研究论文。研究结果表明，SAV1具有肿瘤抑制作用：其失活抑制了Hippo信号通路，导致YAP激活，从而促进肿瘤生长和转移。研究结果描绘了中国ICC的基因组全景，并确定SAV1为ICC的潜在驱动因素。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54387-8
关于肝内胆管癌
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最近，几项开创性研究通过描绘ICC致癌遗传变异的图景，扩展了科学界对ICC发病机制在分子水平上的理解。然而，这些研究中的大多数包含了有限数量的ICC样本，并且患者来自多个国家，具有不同的流行病学和祖源背景。此外，大多数研究使用了靶向测序，而全外显子组测序（WES）或全基因组测序只在低覆盖度下进行。
在这项研究中，团队的目标是系统地定义中国ICC患者的基因组变异。团队对204例中国原发性ICC进行了深度WES，并分析了基因组变异与肿瘤进展和患者预后的关系。关注ICC的潜在驱动因素SAV1，团队进行Sanger测序，以评估额外468个ICC样本中所有SAV1编码外显子。团队还研究了SAV1对肿瘤生长和转移的功能效应和相关机制。
SAV1在ICC中作为肿瘤抑制基因发挥作用
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研究结果表明，SAV1在ICC中可能具有肿瘤抑制作用。qRT-PCR证实，5个ICC细胞系中的SAV1 mRNA和蛋白水平，尤其是HCCC-9810和SG231，低于H-69细胞。团队在HuCCT1细胞中敲低了SAV1。生物功能研究表明，敲低SAV1导致ICC细胞增殖、集落形成和侵袭能力增加。在体ICC小鼠模型显示，SAV1敲低加速了肿瘤生长和转移。
团队生成了慢病毒构建体，在SG231细胞中重新表达WT和选定的突变型SAV1变体。结果表明，WT SAV1的过表达显著抑制了ICC细胞增殖、集落形成和侵袭能力。相比之下，SAV1突变体的表达在整体上或部分上未能引起这些效应，表明这些SAV1突变是失活突变。
与体外结果一致，WT SAV1显著抑制了肿瘤生长和转移，而SAV1突变体与WT SAV1相比产生了更大的肿瘤体积和增加的转移。这些结果表明，SAV1突变是失活类型，支持SAV1是ICC中的肿瘤抑制基因的观点，某些体细胞突变消除了其功能和肿瘤抑制效应。
在ICC中鉴定SAV1为肿瘤抑制基因。
总结
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1. 研究描绘了204例ICC患者的基因组全景，包括体细胞SNVs/indels和CNV。
2. 通过NMF和层次聚类，识别了与马兜铃酸和黄曲霉素暴露相关的突变特征A和F。确认了马兜铃酸和黄曲霉素暴露是中国ICC发展的重要环境风险因素。
3. 识别了13个在ICC中显著突变的基因，包括TP53、KRAS、IDH1、ELF3和SAV1，其中一些与患者OS和/或RFS相关。
4. 提出克隆多样性可独立预测ICC的复发风险和OS。
5. 发现SAV1在约3%的ICC样本中发生突变，且之前未知为ICC的驱动因素。
参考资料：
1.Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 69, 7–34 (2019).
2.Bridgewater, J. et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma. J. Hepatol. 60, 1268–1289 (2014).
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