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前几日，一则“21岁女生下腹疼痛确诊胃癌晚期”的新闻热搜，让奇点糕怀里的辣翅桶瞬间不香了。
胃癌（GC）是全球主要的健康难题，尤其在东亚国家发病率较高。根据《国家癌症中心杂志》今年发表的最新数据统计[1]，我国胃癌的年龄标准化发病率（ASIR）为13.72/10万，死亡率（ASMR）为9.39/10万。
临床上，近六成的胃癌患者会发生胃癌腹膜转移（GCPM），是晚期患者的常见表现。GCPM严重威胁着患者生命，5年总生存率（OS）仅2%，即使是复发或转移性胃癌的标准治疗方式也难以管教GCPM，接受姑息系统性化疗的GCPM患者存活期通常不到6个月。
免疫检查点抑制剂（ICB）为胃癌治疗带来了革命性进展，同时也成为了“驯服”GCPM的新希望。近期的两项III期随机对照试验（CheckMate-649试验和RATIONALE-305试验）结果表明，无论是否存在腹膜转移，胃癌患者都能显著受益于ICB治疗。目前亟需跟进的工作，则是精准筛选受益患者和提升疗效。
中山大学肿瘤防治中心的骆卉妍、徐瑞华、刘泽先等人开展了一项评估免疫疗法联合化疗对GCPM患者的疗效和安全性的II期临床试验，并通过对41万个细胞进行单细胞转录组学分析，揭示GCPM组织特有的肿瘤微环境。研究表明，相比于原发性胃癌组织，GCPM组织富集免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关成纤维细胞，它们通过补体C3及其受体相互作用，在GCPM中形成髓系细胞-基质细胞生态位，介导了GCPM对免疫治疗的抗性。
这是首次基于单细胞水平解析GCPM对免疫检查点抑制剂治疗反应机制的研究，论文于近日发表在GUT期刊上[2]。
论文首页截图
研究团队领衔开展的这项干预性、多中心、开放性的Ⅱ期临床研究[3]，旨在观察白蛋白结合型紫杉醇腹腔灌注联合静脉注射信迪利单抗-SOX方案在初诊的成年胃癌伴腹膜转移（GCPM）患者中的安全性和疗效。
他们获取其中19名病情不同程度缓解的GCPM患者的手术切除或活检样本，总计对5个组织类型的41061241个细胞进行单细胞转录组学分析。
结果显示，原发性胃癌组织以肥大细胞和浆细胞为主，而GCPM组织则特异性富集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、内皮细胞。KEGG通路分析表明，GCPM组织中与细胞外基质、补体及凝血系统相关的通路显著上调，而炎症通路下调，反映出免疫抑制、基质成分增加以及血管生成增强的特征。
对接受免疫抑制剂治疗的患者组织样本进行单细胞转录组学分析
另外，研究团队将KLRD1+自然杀伤T细胞（NKT）鉴定为GCPM的免疫检查点抑制剂治疗中的关键效应细胞。
KLRD1+NKT具有T细胞和NK细胞的双重表型，高表达与抗原识别和细胞毒性相关的基因（如CD16和KLRD1）。分析表明，与对免疫检查点抑制剂治疗反应不佳的GCPM患者相比，KLRD1+NKT在反应较好的患者GCPM肿瘤和外周血单个核细胞中大量扩增。这意味着NKT细胞可能是GCPM中发挥肿瘤杀伤的主要细胞类型，为开发嵌合抗原受体-NKT（CAR-NKT）疗法应用于GCPM治疗提供了基础。
NKT与更好的免疫治疗疗效有关
接下来，研究团队进一步揭露了GCPM肿瘤微环境暗藏的阴暗势力。
先是巨噬细胞。
在GCPM中，组织驻留巨噬细胞更倾向于分化为促肿瘤的肿瘤相关巨噬细胞（SPP1+TAMs），高表达TREM2、HAVCR2等免疫抑制分子，通过SPP1-CD44轴与细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞相互作用，抑制其抗肿瘤活性。而在原发性胃癌组织中，更倾向于分化为抗肿瘤表型巨噬细胞。
另一大黑暗势力，是肿瘤相关成纤维细胞。
GCPM中的成纤维细胞亚群组成与原发性胃癌也有所不同。在GCPM中，基质型肿瘤相关成纤维细胞（mCAFs）显著富集，高表达THBS2、IGF1等促肿瘤因子，而促炎型肿瘤相关成纤维细胞（iCAF）减少。在对免疫抑制剂治疗耐药的患者中，THBS2+mCAFs比例更高，而且研究团队还基于TCGA的数据进行分析，发现高水平的THBS2+CAFs与GCPM患者较低的5年总生存率和无进展生存率相关。
THBS2+mCAFs水平与GCPM患者治疗耐药相关
这两大势力之间，通过C3-C3AR1信号通路“相互勾结”，共同构成GCPM特有的基质细胞-髓系细胞生态位。研究表明，GCPM中的mCAFs通过分泌补体C3，与肿瘤相关巨噬细胞上的受体（C3AR1）结合将其招募过来，合力打造免疫抑制的肿瘤微环境。
荷瘤小鼠实验结果显示，C3AR拮抗剂SB290157单独治疗即可显著抑制肿瘤生长，减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润，增加肿瘤浸润CD8+T细胞数量，改善肿瘤微环境。C3AR拮抗剂联合PD-1抑制剂治疗时，比PD-1抑制剂单独治疗表现出更强的肿瘤抑制作用。
靶向C3-C3AR1信号通路可以增强免疫治疗效果
总体来说，这项研究揭示了巨噬细胞、成纤维细胞、C3-C3AR1信号通路如何构建GCPM的免疫抑制微环境、构成免疫治疗耐药性，并表明靶向干预C3-C3AR1通路可能为免疫抑制剂治疗耐药的患者带来更有效的治疗方案。
参考文献：
[1]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[2]Li, Y., Zheng, Y., Huang, J., Nie, R. C., Wu, Q. N., Zuo, Z., Yuan, S., Yu, K., Liang, C. C., Pan, Y. Q., Zhao, B. W., Xu, Y., Zhang, Q., Zheng, Y., Chen, J., Zeng, Z. L., Wei, W., Liu, Z. X., Xu, R. H., & Luo, H. Y. (2024). CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases. Gut, gutjnl-2024-333617. Advance online publication. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333617
本文作者丨张艾迪