专家引读
曲普瑞林6月剂型可有效抑制LH、FSH水平，治疗6个月，LH抑制患者比例为100%，且98.5%的患者维持抑制至第12个月。 曲普瑞林6月剂型可降低生长速率，延缓骨龄进展，抑制或逆转青春期临床体征进展，治疗6个月，超过90%的患者乳房（生殖器）及阴毛发育稳定或回归。 曲普瑞林6月剂型耐受性良好，无局部耐受性反应报告。研究期间所有TEAEs均为1级或2级，未见≥3级TEAEs的报道。
在世界范围内，促性腺激素释放激素类药物（GnRHa）通常用于治疗中枢性性早熟（CPP），并且有一系列不同的制剂。在中国，曲普瑞林、亮丙瑞林是最常见的治疗药物。曲普瑞林在中国有1月、3月和6月剂型，其中6月剂型于2024年7月9日正式获批用于CPP的治疗。目前国内关于曲普瑞林6月剂型的临床数据相对缺乏。
2024年11月16日至18日备受瞩目的第62届欧洲儿科内分泌学会（ESPE）年会在英国利物浦盛大召开，群英汇集于此，共话儿泌前沿。本次会议发布了一项中国开展的III期临床研究结果，这项研究旨在评估曲普瑞林6月剂型治疗中国CPP儿童的有效性和安全性，该项研究结果的发布填补了既往国内曲普瑞林6月剂型临床数据的缺失。
本期特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授就该研究数据为我们进行详细解读，以期为曲普瑞林6月剂型在中国CPP儿童的临床应用提供指导和参考。
罗小平 教授
二级教授、主任医师，医学博士、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者 华中科技大学同济医学院儿科学系主任，附属同济医院儿科学系主任，同济儿童医院院长 中华医学会儿科学分会副主任委员、内分泌遗传代谢学组名誉组长 中华医学会罕见病分会常务委员，国家罕见病医疗质控中心专家委员会委员 中国医师协会儿科医师分会副会长、青春期健康与医学专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会妇儿专委会副主任委员、儿科专委会副主任委员 中国医院协会罕见病专委会副主委；中国医药教育协会儿科副主委；中国研究型医院学会儿科副主委 世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务副会长 湖北省儿科学会主任委员、湖北省罕见病医学中心主任/质控中心主任、湖北省儿童医学中心主任 亚太儿童内分泌学会前主席，亚洲遗传代谢病学会理事，生长激素研究学会理事 国内外40余种杂志主编/副主编/编委，主编参编教材专著60余部，发表论文580余篇 国家科技进步二等奖、湖北省科技进步一等奖/自然科学一等奖/教学成果一等奖、中华医学二等奖等 首届中国儿科医师奖、首届国之名医、出生缺陷防控杰出贡献奖、宋庆龄儿科医学奖、妇幼健康科技奖等 卫生部有突出贡献中青年专家、享受政府津贴专家、新世纪百千万人才工程国家级人选
研究方法
这项为期12个月的前瞻性、开放标签、多中心、单臂、介入性研究，纳入66例来自中国12个研究中心，且在2021年8月至2022年2月期间确诊为CPP的患儿。 患者分别在研究第1天和第6个月接受曲普瑞林22.5mg肌肉注射治疗。 疗效和安全性评估节点为第3、6、9、12个月。 主要终点是LH的抑制率，定义为第6个月GnRH激发后LH峰值≤5 IU/L。GnRH激发试验采用静脉注射促性腺激素释放激素；在注射前、注射后30、60和90分钟采集血样评估血清LH水平。 次要终点包括激素水平变化，其他与基线相比的临床参数变化和安全性评估。
基线特征
在66例入组患者中，93.9%（62例）女性，6.1%（4例）男性；中位年龄8.0岁（范围5-9岁），平均年龄[标准差（SD）]为7.5（0.9）岁。 平均体重（SD）为32.59（7.35）kg，平均（SD）生长速度为9.82（5.08）cm/年，BA:CA平均比值（SD）为1.27（0.10）。 Tanner分期（合并女孩[乳房发育]和男孩[生殖器发育]）的患者分布分别为0%（I期）、43.9%（II期）、43.9%（III期）、10.6%（IV期）和1.5%（V期）。 LH和促卵泡刺激素（FSH）（±SD）的平均基线±刺激峰值分别为27.82±20.31 IU/L和13.41±5.20 IU/L。 所有66例入组患者均纳入意向治疗（ITT)、改良ITT(mITT)、安全性分析人群。
研究结果
——有效抑制LH、FSH水平，治疗6个月，所有患者均出现LH抑制
在主要终点分析中，在第6个月时，所有66例患者(100%；95%CI 94.6–100.0%）经GnRH刺激后均出现LH抑制（≤5IU/L）（图1）。在第12个月，65例患儿（98.5%；95%CI 91.8–100.0%）在GnRH刺激后出现LH抑制。
图1 LH抑制患者百分比
在整个随访期间，所有患者的平均基础LH和FSH水平均受到抑制（图2）；在第6个月时，平均LH和FSH峰值水平下降（图3）。
图2 平均基础LH、FSH值变化
图3 平均LH、FSH峰值变化
在第3、6、9和12个月，性类固醇水平被抑制到青春期前范围内（定义为女孩雌二醇≤20 pg/mL，男孩睾酮≤为30ng/dL）（图4）。
图4 第3-12个月时青春期前性类固醇水平的患者比例。*数据集包含缺失值。第3个月、第9个月和第12个月无缺失值的女孩数分别为60、54和61名，第9个月有缺失值的男孩数为1名
——降低生长速率，延缓骨龄进展
平均生长速率从基线时的9.82cm/年下降至6个月时的5.88cm/年和12个月时的5.17cm/年。
平均（SD）BA/CA比值从基线时的1.27（0.10）下降到第6个月时的1.23（0.08）和12个月时的1.21（0.08）。
——抑制（或逆转）青春期临床体征进展
与基线相比，98.4%和93.5%的女性患儿在第6个月和第12个月乳房回缩或稳定，所有男性患儿在第6个月和第12个月睾丸体积缩小或稳定。
与基线相比，在第6个月和第12个月时，91.9%和87.1%的女性患儿的阴毛发育阶段出现退化或稳定，100%和75%的男性患儿的阴毛发育阶段出现退化或稳定。
与基线相比，在第6个月和第12个月时，64.5%的女性患儿子宫长度缩短，75.0%的男性患儿睾丸体积没有进展增大。
——耐受性良好，无局部耐受性反应
13例患者发生22例（19.7%）药物治疗相关紧急不良事件(TEAEs)。最常报告的药物相关TEAE是体重增加（9.1%）、肥胖（3.0%）、阴道出血（3.0%）和肝脂肪变性（3.0%）。所有TEAEs均为1级或2级，未见≥3级TEAEs的报道。没有TEAEs导致停止治疗或死亡。
研究结论
曲普瑞林6月剂型治疗中国CPP儿童的疗效和安全性与之前报道的非中国CPP儿童的数据一致，支持其作为中国CPP儿童的可行治疗选择。
【专家结语】
这项开放标签、单臂、III期研究结果证实了曲普瑞林6月剂型对中国CPP儿童下丘脑-垂体-性腺轴的有效抑制，接受曲普瑞林6月剂型治疗的患者青春期回归或稳定，性腺发育减速，生长速度下降，骨成熟加速正常化，且研究结果显示曲普瑞林6月剂型耐受性良好，没有患者报告任何局部耐受性反应。本研究支持曲普瑞林6月剂型作为中国CPP儿童的有效和可耐受的治疗选择。除了可靠的疗效与安全性外，曲普瑞林6月剂型可通过降低注射频率减少治疗对日常生活各方面的影响，如减少往返医院的次数，减少工作和教育中断，并在一定程度上降低治疗负担。曲普瑞林6月剂型的应用将会使临床医生有更大的能力根据患者/护理者的偏好以及不同的临床环境和场景定制治疗选择，期待6月剂型为安全、有效的CPP持续治疗提供新的探索方向。
参考文献
1.Yu X, Cheng X, Luo X, et al.ESPE Abstracts (2024)98 P1-80.
2.Yu X, Cheng X, Luo X, et al. A Phase 3, Open-Label, Single-Arm Trial of the Efficacy and Safety of Triptorelin 6-Month Formulation in Chinese Children with Central Precocious Puberty. Adv Ther. 2024 Oct 16.
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有效期至 2025年11月18日