自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一种由自身免疫机制介导的具有临床异质性的炎症性脑病[1]。据统计，有11.2%～55.0%的AE患者需要在神经重症监护病房（neurocritical care unit，NCU）监测与治疗，并且同时符合标准的这类患者被统称为重症AE，其治疗过程相对复杂，一般以免疫治疗为基本治疗方案。
一、重症AE的界定
重症AE是指符合AE诊断标准[2]（见表1，包括可能的AE与确诊的AE）并且需要入住NCU监测与治疗的病例，患者的具体表现还需符合下列标准中的任意一项：
表1：AE的诊断条件
可能的AE：符合A、B与D3个诊断条件；
确诊的AE：符合A、B、C与D4个诊断条件。
1、意识障碍：不仅是临床上AE患者入住NCU的常见原因，在研究上也是重症AE入组的标准。此外，针对意识障碍，有一项研究将格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分≤12分作为界定神经重症的标准。
2、癫痫持续状态（status epilepticus，SE）：SE既是临床上AE患者入住NCU的常见原因，也是重症AE入组的标准。
3、肌张力障碍持续状态（status dystonicus，SD）：肌张力障碍严重程度行为评估（Dystonia Severity Action Plan，DSAP）4～5级提示有多器官衰竭，也作为界定重症AE的标准之一。
4、严重精神症状：AE患者需要有在NCU进行诊疗的严重精神症状，研究显示，精神症状和AE患者早期入住NCU相关。有自主神经功能障碍的AE患者需要NCU管理和机械通气的比例较高，患者在入院时病情较重，在治疗的过程中病情更容易恶化，短期的预后相对较差，其原因可能是自主神经功能障碍的患者更容易发生血压调节障碍、心律失常和猝死。
5、血流动力学不稳定：抗NMDAR脑炎患者的心脏自主神经功能障碍与短期预后不良相关，并且可能与血流动力学不稳定相关。
6、中枢性低通气（central hypoventilation syndrome，CHS）：CHS是抗NMDAR脑炎患者需要机械通气的危险因素，也是AE患者入住NCU的指征和独立危险因素。
二、重症AE的免疫治疗
免疫治疗是重症AE的基本治疗方案，主要包括一线治疗、二线治疗及其他治疗。
1、一线治疗
AE的一线治疗主要包括了激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换和免疫吸附。
重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎患者神经系统预后良好的独立因素是早期（8天内）进行激素和IVIG的联合治疗。对于重症AE患者，推荐一开始就可以联合使用激素和IVIG或血浆置换。在激素联合血浆置换的治疗后，再序贯使用IVIG能在短期内（1～3个月）进一步改善难治性重症AE患者的预后。
难治性/重症AE或肿瘤切除后仍有复发的AE患者应该将免疫吸附列为抗神经元细胞表面或突出蛋白抗体相关AE的一线治疗方案。
根据情况尽早启动以下治疗方案中的1种（无优先顺序）：
（1）糖皮质激素冲击联合血浆置换或者免疫吸附治疗；治疗1周后无明显改善的患者，可以尝试IVIG治疗。
（2）糖皮质激素冲击联合IVIG治疗；治疗1周后症状无明显改善的AE患者可考虑尝试血浆置换或免疫吸附治疗，但可能会造成IVIG部分浪费。
2、二线治疗
AE的二线治疗主要包括抗CD20单抗和环磷酰胺。如果AE患者进行一线治疗10天后仍然没有临床或影像学的改善，此时应该考虑启动二线治疗。
（1）抗CD20单抗药物
①利妥昔单抗治疗
对于已知或高度怀疑为抗体介导的AE（如抗NMDAR脑炎），应该考虑使用利妥昔单抗。研究分析显示，利妥昔单抗治疗后的复发率为14.2%，患者可能出现的不良反应包括：输液反应（15.7%）、肺炎（6.0%）和严重脓毒症（1.1%）。
②奥法妥木单抗治疗
奥法妥木单抗是一种人源化的抗CD20单抗，具有较低的免疫原性，抗药抗体阳性出现率低，但是仍需进一步的积累证据。
（2）环磷酰胺治疗
对于已知或高度怀疑为细胞免疫介导的AE（如副肿瘤神经综合征），应该考虑使用环磷酰胺。
3、其他治疗
AE的其他治疗方案主要包括托珠单抗、甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米以及低剂量IL-2等治疗方法。
（1）托珠单抗治疗
AE患者经利妥昔单抗治疗后1个月仍反应不佳者，使用托珠单抗治疗可改善2个月和末次随访的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。在接受托珠单抗治疗后1个月出现临床改善的患者中，大多数（89.5%）保持了长期良好的临床反应且无严重不良反应。
（2）联合治疗
畸胎瘤切除、激素、IVIG、利妥昔单抗和托珠单抗组成的联合治疗方案（T-SIRT）治疗抗NMDAR 脑炎，在发病1个月内即完成T-SIRT治疗者较其他治疗方案患者预后更好：随访1年时的自身免疫性脑炎临床评估量表（Clinical Assessment Scale for Autoimmune Encephalitis，CASE）评分和mRS评分改善更明显。
（3）添加其他免疫治疗
针对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1～2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗：甲氨蝶呤鞘内注射或硼替佐米和（或）低剂量IL-2治疗。
甲氨蝶呤鞘内给药可使药物在脑脊液中浓度高，并且全身的毒性小。大多数难治性或重症抗NMDAR脑炎患者在鞘内注射甲氨蝶呤后，病情会得到改善，脑脊液抗体滴度下降且未发现严重不良反应。
重症自身免疫性脑炎是一种严重的神经系统疾病，需要早期且有效的治疗。免疫治疗是重症自身免疫性脑炎的基本治疗方案，包括糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆交换、利妥昔单抗、环磷酰胺、托珠单抗、甲氨蝶呤鞘内注射等药物。免疫治疗需要根据不同患者进行个体化的治疗、监测其不良反应、综合治疗以及长期随访。通过合理的免疫治疗，部分重症自身免疫性脑炎患者可以获得较好的疗效，并相对改善他们的生活质量。
参考文献：
[1] 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经重症协作组. 重症自身免疫性脑炎监测与治疗中国专家共识（2024 版）[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(10): 1075-1089. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240208-00088.
[2] 中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(9): 931-949. DOI: 10.3760/cma. j.cn113694-20220219-00118.
编辑 | 麦麦
排版 | 麦麦
审核 | 暖暖