剑指“难成药”靶点,国产原研新药打破空窗,亚盛医药APG-2575新药上市申请获受理

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亚盛医药今日宣布,公司自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575的新药上市申请(NDA)已获国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理,并拟纳入优先审评用于治疗难治性/复发/(r/r)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。这是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂,有望成为全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。

此次提交的NDA是基于一项在中国开展的关键注册II期临床研究(APG2575CC201)结果。该研究旨在评估APG-2575单药治疗r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性,该研究的主要终点指标为总缓解率(ORR)。

Bcl-2是一种细胞凋亡抑制因子,在许多恶性血液肿瘤特别是CLL/SLL中过度表达,是癌细胞逃避凋亡的重要机制之一。因此,靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成为了癌症治疗的热门研究策略;Bcl-2也自然成了理想的药物作用靶点。

然而,自Bcl-2靶点在1985年被首次发现起,历经30余年后,艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉,于 2016年获批上市,且迄今8年来在全球范围内尚无第二款药物问世。至今,全球仅有维奈克拉获批上市,在CLL/SLL治疗领域尚未有任何一款Bcl-2抑制剂在中国获批。

Bcl-2靶点的药物开发难度极高。因其作用机制是蛋白-蛋白相互作用 (Protein-protein Interaction, PPI),靶点结合界面比较大,很难设计小分子去抑制并发挥阻断作用。此外,Bcl-2靶点位于线粒体膜上,线粒体是双膜结构,属于细胞中结构最复杂、最难的部分之一,药物需要先通过细胞膜进入细胞后才能进一步作用于线粒体膜上,这无疑更加大了成药难度。

APG-2575是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂,通过选择性抑制Bcl-2蛋白,恢复肿瘤细胞的正常凋亡过程,从而达到治疗肿瘤的目的。此次APG-2575的NDA受理,意味着Bcl-2靶点新药领域的长达八年的空窗即将被打破;在近40年时间跨度后,全球第二个上市的Bcl-2抑制剂即将诞生。

CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤,多发于老年患者,是西方国家最常见的成人白血病类型,全球每年新增病例超过10万例。中国CLL/SLL的发病率相对欧美国家较低,但呈明显上升趋势,且具有发病年龄低、侵袭度高等特点。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现,约20%的SLL进展为CLL。

尽管免疫化疗及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)等治疗手段明显提高了CLL/SLL患者初治缓解率,但因现有治疗方法的局限、患者预后不佳、疾病对生活质量的严重影响和肿瘤本身的复杂性等原因,r/r CLL/SLL患者仍迫切需要更安全有效的治疗选择。

Bcl-2抑制剂的出现让CLL/SLL的治疗有了进一步的革新。目前,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTKi治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选,当前,国外的CLL/SLL临床治疗已进入了“无化疗”“固定疗程”的新时代。然而,在CLL/SLL治疗领域,国内目前尚未有任何一款Bcl-2抑制剂获批。此次APG-2575的NDA受理,意味着该药物有望成为国内CLL/SLL领域首个上市的Bcl-2抑制剂,填补临床急需。

新民晚报记者 左妍