改写认知！《细胞》：肠道细菌对疾病的影响被高估了？关键影响因素其实是……

学术经纬

2024-11-18 08:05发布于江苏药明康德旗下药明在线官方账号

▎药明康德内容团队编辑

在我们体内，数量比我们自身细胞更多的是什么？一个答案是以细菌为主的肠道微生物。虽然具体的数量还存有疑问——例如有研究认为，细菌数量是人体细胞的1.3倍，而不是之前广为流传的10倍——但微生物是人体细胞的重要组成部分，并且对健康有着复杂而重要的影响，已经成为公认的观点。

近些年来，随着测序技术的发展，科学界注意到一些肠道细菌与特定疾病的关联。这些研究往往是基于以下的逻辑：如果在特定疾病患者的肠道中，某些细菌的占比明显上升或者下降了，那么它们就可能与疾病存在值得进一步挖掘的关联。

这里要注意一点，科学家们关注的是这种细菌占肠道细菌总数的比例，而不是绝对含量。这是因为测序可以提供类群和基因的相对丰度信息，但对于大规模微生物组的绝对数量却无能为力。

由于科学家们还没有找到统计细菌总数量的办法，基于相对丰度的判断可能会带来假阳性或者假阴性的风险。我们可以想象这样一种情况：如果一种细菌的含量没变，但当其余细菌数量减少了，从测序结果里读到的就是这种细菌在疾病中的相对丰度上升，这样的结论将影响我们对实际情况的理解。

近日，《细胞》杂志的一项新研究利用深度学习模型，实现了对粪便微生物负荷（也就是微生物密度）的预测。基于这项策略，这项研究向肠道细菌与疾病的传统观点发起挑战——在很多情况下，疾病与特定微生物物种的关联并不成立，真正驱动这些变化的是微生物负荷。

在这项研究中，由欧洲分子生物学实验室领衔的研究团队首先开发了用于预测微生物负荷的机器学习模型。为此，他们使用来自两个独立研究项目的微生物负荷的和遗传物质的海量配对数据，对模型进行训练；接下来，对于经过训练的模型，则是使用大规模的遗传物质数据集，验证了模型的预测能力。

建立起预测模型后，研究团队发现，微生物负荷是肠道微生物组变化的主要决定因素，并且与年龄、饮食、药物等多种宿主因素相关。

具体而言，在数据集中，老年人（＞70岁）的微生物负荷比年轻人（<30岁）高9.7%；女性的微生物负荷平均比男性高3.5%。老年人和女性表现出比年轻人和男性更高的微生物组多样性，而一旦根据微生物负荷的影响进行调整，这些关联的强度就会下降。

特定的饮食习惯也对微生物负荷起着重要的宿主作用。相比于素食者，饮食更全面的杂食者微生物负荷更高。此外在药物使用方面，抗生素严重破坏了人体肠道中的微生物群落，抗生素治疗后微生物负荷的恢复至少需要几周时间。

那么，在找出这些影响因素后，就到了这项研究的重头戏。肠道微生物负荷的改变与疾病有着怎样的关系？

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究团队利用大规模数据集，对26种疾病进行了对照分析。结果，研究发现其中9种疾病与预测的微生物负荷负相关，也就是患病时肠道微生物的绝对数量下降。这些疾病包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝硬化、艰难梭菌感染和HIV感染，它们的共同点是往往都伴随着腹泻症状。

另一方面，5种疾病与预测的微生物负荷正相关，包括慢传输型便秘，以及多发性硬化、结直肠癌和高血压等，它们的相通之处则是常与便秘症状相关。

随后，作者通过荟萃分析以及模型揭示了不同疾病微生物特征的显著差异。大多数负相关疾病的微生物组多样性显著降低，相比之下，一些正相关疾病表现出微生物组多样性显著增加。

接下来，为了区分开微生物负荷以及微生物物种各自对疾病的影响，作者将预测的微生物负荷纳入回归模型。

结果，在此前被认定的疾病-微生物关联中，有超过一半在调整过后都不复存在。这些受调整影响的物种，大多数是在疾病患者中耗竭的微生物。对于它们来说，相比于疾病本身，微生物负荷更能解释其变化。

与此同时，在疾病患者中富集的物种大多数不受调整的影响。这包括结直肠癌中的具核梭杆菌、克罗恩病和溃疡性结肠炎中的普氏梭杆菌，以及肝硬化和胰腺癌中的咽峡炎链球菌。

▲AI模型能够帮助科学家预测肠道微生物负荷（图片来源：Daniela Velasco Lozano/EMBL）

论文通讯作者Peer Bork教授表示：“研究团队惊讶地发现，许多以前被认为与疾病有关的微生物物种，更能通过微生物负荷的变化来解释。这表明这些微生物物种主要与腹泻和便秘等症状有关，而不是与疾病本身直接相关。” 当然另一方面，某些疾病-微生物关联仍然存在，这表明这些关联确实很牢固，这也进一步证实，为了避免假阳性或假阴性结果，在微生物组关联研究中加入微生物负荷的重要性。

在研究团队看来，未来的研究将侧重于与疾病更直接相关的微生物物种，从而更好地理解它们在疾病病因中的作用，以及作为生物标志物的潜在用途。此外该模型的意义不仅局限于对人体健康的认识，还应用于海洋、土壤微生物组等其他环境，从而进一步认识全球范围内的微生物生态学。

参考资料：

[1] Nishijima et al., Fecal microbial load is a major determinant of gut microbiome variation and a confounder for disease associations. 13 November 2024, Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.022

[2] Microbial load can influence disease associations. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064508

[3] We may be overestimating the association between gut bacteria and disease, machine learning study finds. Retrieved Nov. 16, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064225

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