● HARMONY的2b期研究显示，在接受EFX 28 mg和50 mg治疗的MASH和F2-F3患者中，第24周时观察到的抗纤维化作用持续、扩大和加深至第96周，并且在各亚组中一致。肝损伤和纤维化的无创标志物以及代谢健康指标证实了组织病理学的改善。
● 一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验显示，两种剂量的西格列他钠都能有效减少LFC、肝脏炎症和损伤，显示出剂量依赖关系。同时显示出改善纤维化的趋势，具有剂量依赖效应，且耐受性良好。
● 一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验显示，与其他FXR激动剂相比，MASH患者每日口服一次FXR314，连续16周，显示出剂量依赖性的靶向作用，可改善肝脏脂肪和生化标志物，安全性和耐受性良好。
在harmony研究的各亚组中，Efruxifermin在第96周时显著改善了肝纤维化，并且改善与生物标志物的变化相关
（摘要号：640）
研究背景
HARMONY是一项2b期研究，评估efruxifermin （EFX）对MASH、纤维化2期或3期（F2-F3）患者的疗效和安全性，在第24周达到了纤维化≥1期改善且MASH无恶化的主要终点。本文描述了从研究的第24周到第96周，纤维化改善的扩大（应答率提高）和加深（逆转2个阶段），相关亚组间组织学缓解的一致性，以及纤维化逆转程度与肝损伤、纤维化和代谢的无创标志物之间的关联。
研究方法
受试者被随机分配到接受安慰剂或28mg或50mgEFX的组，共96周。在基线、第24周和第96周进行肝活检评估。在整个研究过程中，测量了肝损伤、纤维化和代谢健康的生物标志物。评估这些生物标志物的变化与肝纤维化改善之间的联系。
研究结果
接受EFX治疗的受试者在96周内组织学参数持续改善；≥1期无MASH恶化的纤维化改善的应答率从第24周的40%增加到第96周的75%。2期改善的受试者比例增加了一倍（从24周的15%增加到96周的36%），进一步改善了纤维化程度。在基线F分期、NAFLD活动评分（NAS）、2型糖尿病状态、体重指数（BMI）和PNPLA3基因型定义的亚组中观察到一致的纤维化改善。96周后，肝损伤、纤维化的无创标志物和代谢参数的改善与组织学缓解相关。
结论
在接受EFX 28 mg和50 mg治疗的MASH和F2-F3患者中，第24周时观察到的抗纤维化作用持续、扩大和加深至第96周，并且在各亚组中一致。肝损伤和纤维化的无创标志物以及代谢健康指标证实了组织病理学的改善。
一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，旨在评估西格列他钠在NASH患者中的疗效和安全性
（摘要号：2603）
研究背景
非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）是一种严重的非酒精性脂肪性肝病，与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）和遗传易感性有关。西格列他钠（Carfloglitazar）是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，具有适度转录活性，能够调节葡萄糖、脂质、蛋白质和能量代谢，维持代谢平衡，而没有过度激活某一亚型而引发的安全问题。临床研究表明，它能改善IR，降低血糖和血脂水平，并减少肝酶，即NASH代谢的部分负担。非临床研究中表明，它有潜在改善组织纤维化和减少受NASH影响器官并发症的作用，显示出临床治疗前景。CINAR研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验，评估了西格列他钠在NASH中的疗效和安全性。
研究方法
将经肝脏磁共振质子密度脂肪分数（magnetic resonance imaging-proton density fat fraction, MRI-PDFF）评估肝脏脂肪含量（liver fat content,LFC）≥8%，瞬时弹性成像（Fibroscan）测量肝脏硬度（liver stiffness measurement,LSM）在6~15kpa，且丙氨酸转氨酶（ALT）>正常值上限的患者，随机分为3组，分别口服西格列他钠48 mg （n=42）、64mg（n=41）或安慰剂（n=21），治疗18周。主要终点是第18周时相对于基线的LFC变化。次要终点包括LFC的应答（LFC绝对减少≥5%，LFC相对减少≥30%）、肝损伤和纤维化的无创成像和血清标志物变化以及血脂变化。
研究结果
与安慰剂相比，西格列他钠显著降低LFC。在第18周，西格列他钠48 mg组与基线相比LFC的平均相对变化为-28.1% (p=0.004)，西格列他钠64 mg组为-39.5% (p<0.001)，而安慰剂组为-3.2%。西格列他钠呈剂量依赖性降低ALT水平。虽然没有统计学意义，但它显示出改善纤维化的趋势，具有剂量依赖效应。西格列他钠48 mg、64 mg和安慰剂组的不良事件发生率分别为61.0%、75.6%和71.4%。没有患者因不良事件（Adverse event,AE）而退出，没有药物相关严重AE报道，PPAR受体相关的安全性问题轻微或不存在。
结论
两种剂量的西格列他钠都能有效减少LFC、肝脏炎症和损伤，显示出剂量依赖关系。同时显示出改善纤维化的趋势，具有剂量依赖效应，且耐受性良好。
新型非胆汁酸FXR激动剂FXR314在MASH患者中的药代动力学、安全性和有效性：来自一项2期研究的结果
（摘要号：2067）
研究背景
Farnesoid X受体（FXR）激动剂已被证明治疗非肝硬化MASH具有临床应用价值，但由于疗效有限和不良事件（瘙痒、血脂异常），临床发展受限。FXR314是一种新型非胆汁酸FXR激动剂，具有独特的化学性质，在功能上与其他FXR激动剂不同。
研究方法
在确诊为MASH（通过活检、MRE或TE-Fibroscan）的患者中进行了FXR314的双盲、安慰剂对照研究。共有214名患者以1:1:1的比例随机分配至每日一次口服3mg或6mg FXR314或安慰剂。治疗16周，随访4周（NCT04773964）。
研究结果
患者的平均BMI为36.6 kg/m²，其中37%患有2型糖尿病，平均肝脏硬度为10.20 kPa，控制衰减指数（CAP）为351.0 dB/M（通过TE-Fibroscan测量）。FXR314的血浆水平在4小时达到最高浓度（Cmax），两种剂量的半衰期为60-70小时，在14天内达到稳态。3 mg和6 mg FXR314分别使C4减少59%和71%，FGF19血浆水平增加186%和363%。在整个研究过程中，肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）从基线显著降低，具有统计学意义。治疗结束时，3mg FXR314组的肝脂肪最小二乘平均百分比降低22.8% (p=0.0010)，6mg FXR314组为17.5% (p=0.0267)，而安慰剂组为6.1%。3mg、6mg FXR314和安慰剂组MRI-PDFF降低>30%的患者比例分别为29.2%（p = 0.0023）、32.2%（p=0.0020）和9.5%。3mg FXR314组ALT较基线的最大降幅为11.0 U/L， 6mg FXR314组为15.5 U/L，而安慰剂组为8.1 U/L。
FXR314表现安全和耐受性良好。轻至中度治疗不良事件在3mg（68.1%）、6mg FXR314（73.2%）和安慰剂（67.6%）组中发生率相似。药物相关治疗的中断极少，且各治疗组情况相似。没有证据表明FXR314出现FXR类AE，包括瘙痒（3mg组为2.8%，6mg组为4.2%，安慰剂组为2.8%）和LDL-C升高（3mg组为1.5%，6mg组为4.5%，安慰剂组为-3.6%）。
结论
与其他FXR激动剂相比，每日口服一次FXR314，连续16周，显示出剂量依赖性的靶向作用，可改善肝脏脂肪和生化标志物，安全性和耐受性良好，具有独特的安全性。
参考文献：
1. Mazen Noureddin,Juan Pablo Frias,Guy Neff,et al.EFRUXIFERMIN SIGNIFICANTLY IMPROVED LIVER FIBROSIS AT WEEK 96 IN THE HARMONY STUDY ACROSS SUBGROUPS AND IMPROVEMENTS WERE ASSOCIATED WITH CHANGES IN BIOMARKERS.AASLD 2024. abstracts(640).
2. Hong You,Yameng Sun,Cuisong Wu,et al.A RANDOMIZED, DOUBLEBLIND, PLACEBO-CONTROLLED PHASE 2 TRIAL TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF CHIGLITAZAR IN NASH PATIENTS.AASLD 2024. abstracts(2603).
3. Eric Lawitz,Kathryn Jean Lucas,Kris Kowdley,et al.PHARMACOKINETICS, SAFETY AND EFFICACY OF THE NOVEL NON-BILE ACID FXR AGONIST FXR314 IN PATIENTS WITH METABOLIC DYSFUNCTIONASSOCIATED STEATOHEPATITIS: RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY.AASLD 2024. abstracts(2067).