病理性眼血管生成是造成不可逆视力丧失和失明的重要原因。目前，大多数研究都集中在眼部血管疾病的血管生成因子上，内源性抗血管生成化合物很少发现。此外，尽管炎症与血管生成的主要过程密切相关，但炎症调节病理性眼部血管生成的机制仍然不清楚。
2024年11月11日，深圳市眼科医院迟玮团队在Advanced Science 在线发表题为“AIP1 Regulates Ocular Angiogenesis Via NLRP12-ASC-Caspase-8 Inflammasome-Mediated Endothelial Pyroptosis”的研究论文，该研究发现揭示了一个以前未被表征的炎症血管生成过程，涉及VECs焦亡诱导视网膜新生血管，为通过AIP1或焦亡靶向血管生成的有希望的治疗途径铺平了道路。
研究利用单细胞RNA测序技术，鉴定了血管内皮细胞（VECs）特异性抗血管生成因子凋亡信号调节激酶1(ASK1)-相互作用蛋白1（AIP1）作为典型的眼部血管生成模型氧诱导视网膜病变（OIR）的关键致病调节因子。研究表明，AIP1通过阻止视网膜VECs中特定的炎症死亡途径（即焦亡）来抑制病理性血管生成。一个非典型炎性小体NLRP12-ASC-caspase-8的组装进一步被发现，它在OIR中被AIP1的降低所促进。这种炎性小体引发Gasdermin D（GSDMD）依赖性内皮细胞焦亡，进而促进血管内皮生长因子（VEGF）和白细胞介素(IL)-1β的释放。抑制NLRP12-CASP8-GSDMD轴和AIP1上调可降低VEGF信号，从而限制了新生血管的形成。
病理性血管生成是全世界所有年龄组许多眼病致盲的主要原因之一，如早产儿视网膜病变（ROP）、糖尿病性视网膜病变（DR）和视网膜静脉闭塞（RVO），所有这些疾病的特征都是由于组织缺氧和营养剥夺而导致视网膜血管生长不受控制。病理性视网膜血管生成是一个慢性进行性过程，通常由血管丢失引起的缺血或缺氧引发，随后促血管生成血管内皮生长因子（VEGF）的产生增强，导致血管过度形成。视网膜缺血或缺氧诱导新生血管形成的确切机制尚不清楚。此外，靶向抗VEGF治疗并不总是有效，并且引起了安全性问题，例如抑制正常血管化，神经元存活，视网膜新生血管疾病晚期疗效差，以及血栓栓塞事件风险增加等严重并发症。
有力的证据表明，炎症积极参与各种眼部疾病的病理性血管生成。之前的研究证明了Toll样受体4 （TLR4）在视网膜缺血再灌注损伤相关的神经炎症中的关键作用，通过促进NLRP1/NLRP3炎症小体的激活，从而将未成熟的白细胞介素(IL)-1β转化为成熟的促炎形式。同时，临床实践已经开始将抗炎治疗纳入视网膜新生血管（RNV）疾病的治疗方案。缺氧条件下的生长因子、炎症因子等生化因子是导致血管内皮细胞功能障碍的关键因素。在炎症环境中，VECs作为积极的参与者和炎症调节剂。阐明VECs功能障碍的调控机制对于调节炎症反应和维持VECs功能具有重要的科学意义。内源性抗血管生成因子可能是治疗病理性视网膜血管生成的有希望的治疗选择。研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）在氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠的VECs中发现了一个这样的因子，内源性抗血管生成因子，凋亡信号调节激酶1-相互作用（ASK1-相互作用）蛋白1 （AIP1）。VECs功能障碍是RNV的初始事件和预测标志。迫切需要开发内源性抗血管生成因子来抑制病理性血管生长，同时促进正常血管生长，因此研究了AIP1在缺氧条件下调节VEC功能障碍的潜在作用和机制。
新生血管形成的ROP发病新模型（图源自Advanced Science ）
AIP1已被证明在脂多糖（LPS）刺激的VECs中抑制TLR4-MyD88炎症信号。目前在临床实践中还没有同时抗炎抗血管的药物。研究假设AIP1可能在疾病早期调节炎症血管生成和VEGF信号，从而提供潜在的治疗靶点。IL-1β也参与诱导VEGFA的产生，从而作为炎症和血管生成之间的分子联系。此外，炎症小体还通过的裂解，导致形成孔的N端产物的释放和渗透性细胞裂解，从而驱动炎症相关的细胞死亡，即焦亡。尽管已知炎症信号对致病性视网膜血管生成的贡献，但缺乏关于焦亡在病理性血管生成中的潜在作用和潜在机制的研究。NLRP3炎性小体已被提出在年龄相关性黄斑变性（AMD）中发挥双重功能，其激活与干性AMD样损伤和湿性AMD的新血管形成的预防有关。
研究利用scRNA-seq、体外缺氧模型和小鼠OIR模型，鉴定了一种通过NLRP12-CASPASE8-ASC炎症小体介导新型VECs焦亡途径从而诱发炎症性血管生成的机制，阐明了AIP1的关键保护作用，以及AIP1在RNV疾病中作为抗炎和抗血管生成策略的双靶点的潜力。深圳市眼科医院的李永浩教授为本文的第一作者。中山大学中山眼科中心的孙艺梦、厦门眼科中心的谢达森、中山大学中山眼科中心的陈惠为本文的共同作者。
本文来源：【iNature】
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405834
来源 | 晶报APP
记者：范劭华