北京大学第一医院
赵明辉教授
抗肾小球基底膜（GBM）病是经典的自身免疫病。其特点是循环中检测到抗GBM抗体，或抗体沉积于肾脏和/或肺脏的基底膜。肺肾同时受累表现为Goodpasture综合征。肾损害多表现为急进性肾炎/新月体肾炎。抗GBM抗体的主要靶抗原为Ⅳ型胶原α3链的非胶原区1[α3（IV）NC1]。近年来我们陆续发现一系列新的自身抗原，包括Ⅳ型胶原α5链、层粘连蛋白521和硫酸乙酰肝素蛋白多糖2。研究发现，上述3种新的自身抗体均具有致病性。其中抗层粘连蛋白521抗体更常见于合并肺出血的患者。
抗GBM病存在多种临床和病理表型。虽然多数患者就诊时已经达到肾功能衰竭而依赖透析，但少数患者肾脏受累轻，正常人血清中也发现了天然抗GBM抗体；在疾病发生和发展过程中其自身免疫的免疫学特性决定了其表型的差异，也决定了不同的治疗策略；约1/3的患者血清同时存在抗中性粒细胞胞浆抗体，脱糖的髓过氧化物酶分子可能是诱发双抗体的潜在原因；部分抗GBM病合并了膜性肾病，其免疫学发生机制有待阐明；复发性抗GBM病有可能是淋巴增殖性疾病所致，需要明确病因才能取得较好的治疗目的。
针对α3（IV）NC1自身免疫耐受的破坏是抗GBM病发病机制的关键环节。自身免疫性T/B细胞在抗GBM病的自身发病机制中发挥了重要作用。HLA-DRB1*1501是国人罹患抗GBM病的易感基因。针对α3链的合成肽的研究发现，P14（α3131-150）上包含了T和B细胞的共同线性抗原表位。经过逐个氨基酸替换技术，发现位于P14上的W136I137X L139W140是T细胞的关键氨基酸，而紧邻的G142F143X F145则是B细胞的关键氨基酸。利用这些关键氨基酸基序进行分子模拟研究，发现源于放线菌的肽段可诱发WKY大鼠和HLA-DRB1*1501转基因小鼠的抗GBM病，说明感染可能是该病的病因之一。
最新KDIGO指南推荐：抗GBM病的首选治疗是强化血浆置换，直至循环抗体转阴，并需要联合甲基强的松龙冲击和环磷酰胺等免疫抑制疗法。但多数患者仍不能脱离透析乃至失去生命，因此，该病仍然是内科医师的巨大挑战。针对T细胞、B细胞、补体和感染等新的靶向治疗有待进一步的循证证据。近期发现：（1）来自欧洲的Ⅱa期临床研究证实：一种源自人链球菌、具有剪切人IgG抗体Fc部位的内肽酶（IdeS）-imlifidase可以使10/15例的重症抗GBM病患者脱离透析；（2）针对补体C5的单克隆抗体有可能在强化免疫抑制疗法的基础上提高患者脱离透析的比例；（3）动物实验发现：具有干扰抗原递呈的修饰后的短肽（源于致病性短肽P14）具有阻断和减轻抗GBM病的疗效。上述新的治疗方法有望改变抗GBM病的治疗策略，其临床应用价值有待进一步研究和证实。