编者按：胰岛素抵抗在2型糖尿病（T2DM）患者中的重要性不容忽视，它不仅是糖尿病发生的关键因素，还与多种慢性代谢性疾病（心脑血管疾病、脂肪肝、脂代谢异常等）的发生及进展密切相关，造成严重危害。因此，临床上需要进一步加强对胰岛素抵抗的认识，充分强调其病理生理机制，并采用针对性更强的药物来有效改善胰岛素抵抗，从而改善多种疾病的临床结局。
在今年的中华医学会糖尿病学分会年会（CDS 2024）期间，在北京大学人民医院纪立农教授、四川大学华西医院冉兴无教授共同主持的胰岛素专题会上，中山大学附属第一医院李延兵教授和北京协和医院于淼教授分别就胰岛素抵抗在T2DM中的作用及其管理策略进行了探讨。微芯生物自主研发的中国原创1类新药、全球首个获批的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠48 mg联合二甲双胍治疗，能够直接改善胰岛素抵抗、全面控制血糖、高效调节血脂、保护肝脏，且总体安全性好、心血管事件数远低于安慰剂组，是T2DM患者一种有效、安全的治疗选择。
胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素，通过促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并抑制肝糖原分解及糖异生，参与调节糖代谢，控制血糖平衡。胰岛素抵抗则是指胰岛素靶器官或组织（如骨骼肌、肝脏和脂肪组织等）对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致胰岛素对葡萄糖摄取和利用的效率低于正常水平的一种复杂状态[1]。
研究表明，中国新诊断的T2DM患者中，高达72%的人存在胰岛素抵抗[2]。中国成年人中，胰岛素抵抗与糖尿病发生的关系较β细胞功能障碍更为密切，约24.4%的糖尿病发病可归因于胰岛素抵抗，而12.4%的糖尿病发病可归因于β细胞功能下降[3]。胰岛素抵抗是驱动T2DM发生的长期危险因素，在糖尿病前期患者中即有显现，并随T2DM病程进展而恶化，从而加剧血糖控制的难度以及推动糖尿病并发症的发生发展。研究发现[4]，稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）每增加一个单位，葡萄糖达标时间百分比（TIR）>70%的概率降低10%；相反，随着TIR升高，HOMA-IR降低（图1）。这表明二者呈负相关性。
随着研究深入，胰岛素抵抗被认为是多种代谢性疾病的共同危险因素。研究显示，胰岛素抵抗与血脂异常有关，可导致动脉粥样硬化性血脂谱的形成，增加心血管疾病的发生风险。与糖耐量正常者相比，HOMA-IR最高四分位数的糖尿病患者心血管疾病的发生风险升高71%[5]。同时，胰岛素抵抗还与糖尿病微血管并发症（包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等的发生风险增加显著相关 [6-9]。
识别胰岛素抵抗对于规划T2DM患者的管理策略至关重要。临床实践中，可通过人体测量学与生化指标来判断患者是否存在胰岛素抵抗及其程度。血糖异常、肥胖、脂肪肝、血脂异常患者作为胰岛素抵抗的高危人群，应给予重点关注。
研究显示，胰岛素抵抗人群具有更高的血糖谱水平，并随着T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平的升高而加重[10]；与欧洲人群相比，我国人群更倾向内脏脂肪蓄积，肝脏脂肪含量是胰岛素抵抗最强的独立危险因子[11,12]。此外，与胰岛素敏感的T2DM患者相比，胰岛素抵抗的患者合并高血糖、高血压、肥胖和血脂异常多种代谢异常的比例更高，且随着胰岛素抵抗逐渐加重，患有多种代谢异常的患者比例随之增加[13,14]（图2）。
图2. 胰岛素抵抗与血糖、肥胖、血脂异常等多种代谢异常相关
三、降糖调脂，保肝护心——西格列他钠足量治疗改善胰岛素抵抗之中国方案
于淼教授做会议报告
胰岛素抵抗的管理策略主要包括生活方式干预和药物治疗。目前，已有多种降糖药物直接或间接改善胰岛素抵抗，如PPAR全激动剂等[15,16]（图3）。PPAR是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族，包括γ、α、δ三个亚型，其中PPARγ激动剂药物（罗格列酮、吡格列酮）已经用于糖尿病临床治疗，PPARα激动剂药物（贝特类）则用于高血脂治疗。虽然目前还没有针对PPARδ的药物用于临床，但是已有研究表明它在脂代谢、体重和动脉粥样硬化的调控方面同样具有重要作用。不同的PPAR亚型不仅在糖脂代谢上具有相互重叠和互补活性，同时在某些活性（如脂肪形成、骨细胞分化等）方面也具有潜在的相互拮抗作用。
西格列他钠作为中国原创1类新药、全球首个新型PPAR全激动剂，通过对不同亚型均具有激动作用而充分发挥其糖脂调节活性的同时，一定程度降低不同亚型伴随的副作用，并先后获批单药（2021年10月）、联合二甲双胍（2024年8月）治疗T2DM的两项适应症。西格列他钠通过激活PPARγ、α和δ提高机体组织的胰岛素敏感性和对血糖的吸收利用；促进脂肪酸氧化并减少组织内的脂质蓄积；促进脂质转运和载脂蛋白颗粒转化；同时降低体内炎症反应。
西格列他钠与二甲双胍联合具有机制互补作用，其新适应症的获批源于一项高质量的随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅲ期临床试验（RECAM研究）[17]，旨在经二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中评估二者联合治疗的有效性和安全性。结果显示，治疗24周后，西格列他钠48 mg组的HbA1c、空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）较基线显著下降，显著优于安慰剂组（图4）；48 mg组有效降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、升高β细胞功能指数（HOMA-β）（图5），可明显提高胰岛素敏感性和改善胰岛功能。
图4. 西格列他钠显著降低HbA1c以及空腹、餐后血糖，48 mg组降幅更大
在调节血脂方面，西格列他钠48 mg组显著降低甘油三酯（TG）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和游离脂肪酸（FFA）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（图6）。此外，西格列他钠48 mg还明显降低丙氨酸转移酶和总胆红素水平，具有肝脏保护作用。
西格列他钠总体安全性良好，严重不良事件、心血管事件发生率均较低，且明显低于安慰剂组，其中48 mg组心血管事件数更少，提示西格列他钠具有良好的心血管安全性及潜在的脏器保护作用。此外，西格列他钠组水肿、体重增加的发生率很低，且均为轻中度。由此可见，西格列他钠48 mg除了带来更强效的降糖、全面调脂作用外，还可以保护肝脏和更优的心血管安全性，是联合二甲双胍的推荐剂量。
四、总结
胰岛素抵抗在中国T2DM人群中普遍存在，是驱动T2DM发生发展的关键因素，它不仅影响血糖控制，还与心血管疾病、微血管疾病和NAFLD等多种慢性代谢性疾病的发生及进展密切相关。因此，识别和干预胰岛素抵抗对于改善T2DM患者的预后至关重要。作为全球首个上市的PPAR全激动剂，西格列他钠联合二甲双胍显示出良好的临床疗效-安全性综合特征，西格列他钠48 mg与二甲双胍联用在改善抵抗素抵抗、降低HbA1c、调节血脂、肝脏保护、心血管保护等方面显示出综合获益趋势，且安全性较高，水肿、骨折、体重增加的发生率均低，对患者的长期管理具有重要意义。
参考文献
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