小细胞肺癌 10 大治疗策略

肿瘤时间

2024-11-15 20:20

小细胞肺癌（SCLC）可分为局限期及广泛期。化疗和放疗是 SCLC 治疗中最为重要的手段，近年来免疫治疗的作用日益凸显；而手术应用范围有限，仅小部分局限期患者可行根治性切除。








SCLC整体治疗策略

根据 2024 年《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》推荐，局限期及广泛期 SCLC 整体治疗策略如下。

局限期 SCLC 初始治疗

 
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广泛期 SCLC 初始治疗


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广泛期 SCLC 二线治疗


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广泛期 SCLC 三线治疗


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SCLC 10大治疗策略

1

化疗 



化疗仍是 SCLC 治疗的基石。铂类及拓扑异构酶抑制剂的联合方案是目前 SCLC 患者的治疗选择，常用方案包括顺铂 + 依托泊苷（EP）和卡铂+依托泊苷（EC）。伊立替康联合铂类也可作为一线治疗方案。目前免疫联合一线方案也均是以 EC/EP 方案作为联合基础。

此外，中国开展的依托泊苷联合洛铂（EL）的 Ⅲ 期临床研究中，234 例初治广泛期 SCLC 患者随机接受 EL 或 EP 方案治疗，结果显示两组中位无进展生存期（PFS）分别是 5.17 个月 vs 5.79 个月，中位总生存（OS）分别是 12.52 个月 vs 11.56 个月，均无显著差异，因此 EL 也是中国患者可选的一线方案。

对于局限期 SCLC 患者，无论是接受同步放化疗还是手术后辅助化疗，建议给予 4 周期 EP/EC 方案治疗。对于广泛期患者，可根据治疗反应及耐受性最多予以 6 周期化疗。

初始治疗后复发进展的患者，应根据复发时间选择二线治疗方案，化疗依旧是二线治疗的重要选择。对于 ＞6 个月复发者，可继续使用一线化疗方案治疗；≤6 个月复发者，则建议选择芦比替定、拓扑替康、伊立替康等其他单药化疗。

芦比替定是一种新型化疗药物，2020 年已经在美国获批上市。中国桥接研究中，芦比替定治疗广泛期 SCLC 的客观反应率（ORR）为 45.5%，中位 PFS 5.6 个月，中位 OS 11.0 个月，有望在中国获批成为标准二线治疗选择。

2

免疫治疗 



免疫治疗为广泛期 SCLC 的治疗带来巨大进步。目前我国有 4 款 PD-L1 抑制剂和 2 款 PD-1 抑制剂获批用于广泛期 SCLC 的一线治疗。

阿替利珠单抗


IMpower133 研究是探索阿替利珠单抗联合 EC 一线治疗疗效的 Ⅲ 期研究。结果显示和标准 EC 方案相比，免疫联合方案可显著改善中位 OS（12.3 个月 vs 10.3 个月，HR 0.70）和中位 PFS（5.2 个月 vs 4.3 个月，HR 0.77）。

度伐利尤单抗


CASPIAN 研究则证实了度伐利尤单抗的疗效。研究中，度伐利尤单抗联合 EP/EC 组和单纯化疗组的中位 OS 分别是 13.0 个月 vs 10.3 个月（HR 0.73），但是中位 PFS 无显著延长，两组分别是 5.1 个月 vs 5.4 个月（HR 0.80）。

阿得贝利单抗


CAPSTONE-1 研究对比了阿得贝利单抗联合 EC 及安慰剂联合 EC 一线治疗的疗效。结果显示两组中位 OS 分别是 15.3 个月 vs 12.8 个月（HR 0.72），中位 PFS 分别是 5.8 个月 vs 5.6 个月（HR 0.67）。因此在我国也获批 SCLC 一线治疗适应证。

贝莫苏拜单抗


目前一个四药联合方案也在我国获批用于 SCLC 的一线治疗，方案为 PD-L1 抑制剂贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼 + EC。ETER710 研究中，四药方案对比安慰剂 + EC 方案的 ORR 分别是 81.3% vs 66.8%，中位 PFS 分别是 6.9 个月 vs 4.2 个月（HR 0.32），中位 OS 分别是 19.3 个月 vs 11.9 个月（HR 0.61），疗效显著。

斯鲁利单抗


ASTRUM-005 研究对比了 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗和安慰剂联合化疗的疗效。结果显示两组中位 OS 分别是 15.4 个月 vs 10.9 个月（HR 0.63），中位 PFS 分别是 5.7 个月 vs 4.3 个月（HR 0.48），具有良好疗效。

替雷利珠单抗


RATIONALE-312 研究探索了替雷利珠单抗联合标准化疗一线治疗 SCLC 的疗效。结果显示替雷利珠单抗的加入将中位 OS 从 13.5 个月延长至 15.5 个月（HR 0.75），将中位 PFS 从 4.3 个月延长至 4.8 个月（HR 0.63），2024 年 6 月已经在我国获批 SCLC 治疗适应证。

特瑞普利单抗


EXTENTORCH 研究中，特瑞普利单抗 + 化疗和安慰剂 + 化疗组一线治疗 SCLC 的中位 PFS 分别是 5.8 个月 vs 5.6 个月（HR 0.667），中位 OS 分别是 14.6 个月 vs 13.3 个月（HR 0.798）。方案尚未获批，但是也获得 CSCO 指南推荐。


此外，CheckMate-032，KEYNOTE-158，KEYNOTE-028 等研究显示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药在二线以上治疗中具有一定疗效，但是后续确证性研究均为阴性结果。这些药物在美国获批的适应证已撤回，在中国未获批，但是 NCCN 及 CSCO 指南均予以推荐，也可作为一种后线治疗选择。


3

放疗 


 

放疗在 SCLC 的根治及姑息性治疗中均具有重要作用。同步或序贯放化疗是局限期 SCLC 患者的标准治疗。对于手术切除伴区域淋巴结转移的患者，术后建议行放化疗，并可行预防性颅脑照射（PCI）。


对于接受一线治疗疗效良好的广泛期 SCLC 患者，胸部巩固放疗或 PCI 同样是延缓复发转移和延长生存的一种治疗手段。对于合并症状性脑转移、上腔静脉综合征、恶性脊髓压迫等肿瘤并发症的患者，局部放疗可有效缓解症状。

4

靶向治疗 



SCLC 缺乏驱动靶点，因此并无太多靶向治疗选择。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。除了前述一线联合方案外，安罗替尼也获批用于三线治疗。ALTER1202 研究中，安罗替尼对比安慰剂三线治疗 SCLC 患者的中位 PFS 分别是 4.1 个月 vs 0.7 个月（HR 0.19），中位 OS 分别是 7.3 个月 vs 4.9 个月（HR 0.53）。


曲拉西利是一种 CDK4/6 抑制剂，可降低化疗药物对于骨髓细胞的损伤，目前指南推荐曲拉西利用于减少化疗诱导骨髓抑制发生率。但是药物对疗效本身并无显著影响。


目前阿帕替尼、索凡替尼及针对 DLL-3、BCL-2 等靶点的双特异性抗体、抗体偶联药物正在进行临床研究并初步释放积极信号（DLL3/CD3 双特异性 T 细胞接合剂 Tarlatamab 在美国已获批二线治疗适应证）。


5

手术 



对于 T1-2N0M0 的 SCLC，肺叶切除 + 纵隔淋巴结清扫 + 辅助化疗的 3 年生存率可＞50%，但是长期生存需在辅助化疗的配合下才能达到。


对于分期更晚的 SCLC，手术的作用还存争议。部分研究显示手术切除患者具有更佳预后，但是也有学者认为获益主要来自于辅助放化疗。总之，对于淋巴结阳性的手术切除患者，建议加入术后辅助放化疗以改善长期疗效。


6

脑转移患者的治疗策略 




SCLC 患者易于发生脑转移。如果脑转移无症状，可先行化疗+免疫等全身治疗，之后行全脑放疗。对于有中枢症状的患者，则应先行全脑放疗，症状稳定后再开始全身治疗。


对于既往接受过 PCI 后发生脑转移的患者，可进行放射外科（SRS）或立体定向放疗（SRT）。


7

维持/巩固治疗 



SCLC 中关于维持治疗的探索在不断进行。化疗方面，多项临床研究及荟萃分析显示一线化疗超过 6 周期后可轻微延长反应持续时间，但是对 OS 无显著影响，且毒性增加。之后，贝伐珠单抗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗等维持治疗研究均为阴性结果。


目前仅推荐在接受一线化疗+免疫获得临床获益的患者，停止化疗后继续免疫药物维持。


ADRIATIC 研究则探索了局限期小细胞肺癌中，度伐利尤单抗 ± Tremelimumab 作为同步放化疗后巩固治疗的表现。结果显示度伐利尤单抗组和对照组的中位 OS 分别是 55.9 个月 vs 33.4 个月，中位 PFS 分别是 16.6 个月 vs 9.2 个月，显示出巩固治疗的潜力。


8

 治疗反应监测 



由于 SCLC 易于复发，规律的随访可早期发现肿瘤复发进展，使患者更早接受后续治疗。


对于局限期 SCLC 患者，治疗后 2 年内应每 3 个月随访 1 次，治疗第 3 年应每 6 个月随访 1 次，3 年以上则每年随访 1 次。随访项目包括体格检查，胸腹盆腔强化 CT，脑强化 MRI，骨 ECT，颈部及锁骨上淋巴结 B 超，以及血常规、生化、肿瘤标志物等。


广泛期 SCLC 应在治疗第 1 年每 2 个月随访 1 次，第 2～3 年每 3～4 个月随访 1 次，4～5 年每 6 个月随访 1 次，5 年以上每年随访 1 次。随访内容同上。


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 支持治疗 




吸烟是 SCLC 的重要病因，确诊 SCLC 后应建议患者戒烟。


接受 EC/EP± 免疫治疗的广泛期 SCLC 患者可使用曲拉西利或粒细胞集落刺激因子预防化疗诱导骨髓抑制。


SCLC 患者容易发生副肿瘤综合征。对于伴有抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的患者，应根据严重程度和症状采用限水、补盐、使用地美环素或抗利尿激素受体抑制剂治疗等措施。对于伴有库兴综合征的患者，可考虑酮康唑等治疗。同时建议咨询内分泌科医师。


对于骨转移患者，可使用双磷酸盐或地舒单抗等骨调节剂治疗。


此外，和其他肿瘤患者类似，SCLC 患者的治疗过程中也应注意止痛、止吐等对症治疗及心理问题的评估和处理。


10

 综合治疗 



所有肿瘤患者的治疗过程中均应纳入综合治疗理念，根据肿瘤及患者情况综合选择手术、放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等手段，并在治疗全程贯穿对症、支持等姑息治疗，以最大限度改善患者预后，使其保持良好生活质量。


参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2024 版）.
[2] NCCN 小细胞肺癌指南（2025.v3）.
[3] Megyesfalvi Z, et al. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023 Jun 17.



作者：邵宜；编辑：lsh
题图：丁香园创意团队
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