攻击性和暴力行为并不是任何精神障碍的诊断条目，但经常被视为精神障碍的「后果」。公众往往会将攻击性和精神障碍紧密联系在一起，而「精神障碍患者很危险」的观念又容易受到媒体的强化。事实上，调整物质使用这一危险因素后，精神障碍患者攻击性和暴力行为的发生率与一般人群相似。
目前，攻击性的治疗常局限于原发病的治疗框架中。然而，已有足够的数据表明，将攻击性本身视为独立于诊断的潜在治疗目标是合理的。
已有很多研究试图探索攻击性的生理机制。这些研究中，最具可重复性和意义的发现是多巴胺D4受体多态性与攻击行为的关联。
DRD4是编码多巴胺D4受体的基因，位于第11号染色体短臂。D4受体在额叶皮层、丘脑、下丘脑和嗅球均有表达，在额叶皮层的表达远多于D2受体。刺激D4受体可激活抑制性G蛋白第二信使系统，抑制环磷酸腺苷（cAMP）的形成。DRD4基因有一个多态性的外显子3，编码蛋白质的第三胞内环，其多态性表现为48-碱基对可变数量串联重复的变异，人群中的重复数为2-11次。一种常见的变异是七重复（7R），其最为人知的是与注意缺陷多动障碍（ADHD）的关联，但同时也与追求新奇、冲动、愤怒、攻击性相关。
表1 几种抗精神病药对D4和D2受体的亲和力
人们逐渐发现，如果一种拮抗剂对D4受体的亲和力高于D2受体，那么它往往可以显著降低攻击性。表1总结了几种常用抗精神病药对D4和D2受体的亲和力，以Ki表示。尽管经常可以看到一种说法，称第二代抗精神病药对D4受体的亲和力普遍高于D2受体，但事实并非如此。
氯氮平是目前临床最有效的「抗攻击药物」，其疗效已经在开放研究和随机对照研究中反复得到了验证。例如，采用盲法设计的随机对照研究显示，氯氮平降低攻击性的疗效显著优于利培酮、奥氮平和氟哌啶醇。更重要的是，氯氮平降低攻击性的效应发生在常规治疗剂量下，并且独立于抗精神病和镇静作用。针对一种表现出攻击性的动物发育障碍模型（EGR3基因敲除），氯氮平也可有效降低攻击性。有关氯氮平降低攻击性的更多信息可参考以下文章：
阿塞那平在前瞻性研究中也展现出了降低攻击性的作用。一项针对442名使用阿塞那平透皮贴剂治疗的精神分裂症患者的事后分析显示，阿塞那平改善攻击性的效果独立于抗精神病作用。此外，阿塞那平可以迅速起效。阿塞那平改善精神病性症状的最低剂量为10mg/d，但在5mg/d即可实现足够的D4受体拮抗，从而有效降低攻击性。
洛沙平最初被视为第一代抗精神病药；直到氯氮平进入临床，人们才意识到洛沙平应归入第二代药物。洛沙平既有注射剂型，也有吸入剂型，在治疗双相障碍和精神分裂症患者的攻击性、敌意、激越方面拥有悠久的历史，且作用似乎独立于精神科诊断。洛沙平改善精神病性症状（D2受体占有率达60%-80%）的剂量范围为15-30mg/d，而10mg/d的剂量即可能降低攻击性。
临床更常用的抗精神病药，奥氮平和利培酮，对D4受体的亲和力也超过D2受体，但差异不大。对于这两种药物而言，常用治疗剂量或可同时充分阻断D4和D2受体。值得注意的是，奥氮平和利培酮降低攻击性的作用似乎与它们改善精神病性症状的效应有关，而氯氮平并非如此。
攻击性并非精神障碍的固有症状，但却是精神障碍患者急诊和入院的重要原因之一。当患者以攻击性作为重要表现时，直接治疗攻击性可能比治疗潜在疾病更有效，此时或应优先考虑D4/D2受体亲和力比值更高的药物。氯氮平对两种受体的亲和力差异最大，改善攻击性的疗效也确实更为优越。然而，关于抗精神病药的D4/D2受体亲和力比值在多大程度上决定了「抗攻击疗效」，仍需要更多的数据加以论证。
信源：El-Mallakh RS, Aydin IH. Time to Think of Aggression as a Treatment Target Symptom, Independent of Diagnosis. Psychiatric Times. November 8, 2024. https://www.psychiatrictimes.com/view/time-to-think-of-aggression-as-a-treatment-target-symptom-independent-of-diagnosis