《癌细胞》:上海交大/复旦团队揭示与中性粒细胞“狼狈为奸”的关键肝癌起始细胞亚群!

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“万事开头难”的道理,其实对癌症也适用,从最初基因突变导致的正常细胞癌变,到逃避免疫系统追杀再到长成肿瘤,可是个不简单的过程,一路存活下来的癌细胞自然也就修炼了一身邪功。所以这些年,学界也开始关注这类被称为“肿瘤起始细胞”(Tumor-initiating cells, TICs)的癌细胞,它们的成瘤能力、干性(stemness)和免疫逃逸能力都可能有深远影响[1]。


比如近日,上海交通大学附属仁济医院王存、覃文新团队联合复旦大学附属中山医院高强团队,上海交通大学医学院郑铨等研究者,在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[2],证实肝细胞癌(HCC)中存在高表达CD49f的TICs,且它们具有募集促癌性中性粒细胞、营造免疫抑制性肿瘤微环境的能力,甚至还能与促癌性中性粒细胞形成“互惠循环”。


当CD8+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答杀来时,促癌性中性粒细胞还会通过表达CD155,帮助TICs躲过免疫杀伤,但这也会成为免疫联合治疗策略可利用的弱点,即在PD-1抑制剂单药治疗基础上,联合靶向CD155/TIGIT通路的免疫检查点抑制剂,就可以有效清除TICs,改善HCC免疫治疗的效果。


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一图总结论文核心内容


由于不同患者肿瘤间存在明显的异质性,准确找到某种癌症的TICs其实还真不是件简单的事。研究者们认为,TICs需要符合两个关键特征,首先是在不同患者的同类肿瘤中均可检出,其次是在各种条件下均能保持干性潜力,并以此为条件对多种HCC类器官进行了CITE-seq测序,测序panel包括14个TIC标志物分子和5个免疫抑制相关表面标志物。


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研究方法及确认CD49f是HCC中TICs标志物的过程


测序和分析结果显示,不同TIC标志物分子在不同肿瘤样本间的表达有显著异质性,也各自与细胞癌变和肿瘤发生过程中的不同功能显著相关,而按照细胞发育的时间顺序分析时,CD49f在祖细胞样癌细胞(progenitor-like tumor cells)中表达相对更高,且在不同肿瘤间表达异质性低,即存在更为普遍,还与上皮-间质转化和可塑性相关生物学程序有关,进一步分析也显示CD49f符合与癌细胞干性潜力有关的条件,用它来标识TICs很合理。 


接下来,研究者们开始分析CD49f高表达TICs的特征,RNA测序结果提示编码髓系趋化因子的基因表达显著上调,意味着它们还能借此调控免疫微环境,即形成的HCC中CD8+T细胞明显减少,而髓系来源免疫抑制细胞(MDSCs)大增,特别是存在一部分PD-L1+中性粒细胞,它们是被CD49f高表达TICs分泌的CXCL2(受干性转化因子调控)募集而来。


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CD49f高表达TICs可通过募集中性粒细胞改变周边微环境


而这部分PD-L1+中性粒细胞的功能,也不限于通过PD-1/L1通路介导免疫抑制:研究者们发现将它们清除后,CD49f高表达TICs的成瘤能力也会显著下降,意味着这两类细胞间存在互惠互利的关系,而在中性粒细胞的外泌配体分子中,与CD49f编码基因ITGA6表达水平关系最显著的,则是另一种趋化因子CCL4,它会激活周围癌细胞的STAT3信号通路,进而上调ITGA6基因表达,使癌细胞向着CD49f高表达TICs这一表型改变。


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中性粒细胞外泌的CCL4可影响周围癌细胞表型


CCL4-STAT3通路的激活,甚至还同时参与了CD49f高表达TICs的免疫逃逸,其激活会导致癌细胞上调细胞膜表面CD155的表达,而CD49f的存在则会限制CD155被癌细胞内吞,CD155再与T细胞表面表达的TIGIT结合,免疫逃逸就完成了。因此,研究者们最后专门证实,抗CD155单抗与PD-1抑制剂联合使用,可通过有效清除CD49f高表达TICs,可在HCC治疗中实现协同增效。