编者按：每2年举行一次的HIV Glasgow大会，是欧洲乃至全球艾滋病领域具有重要影响力的专科学术会议。2024年的HIV Glasgow大会当地时间11月10-13日在英国举行。本次大会一场以整合酶抑制剂（INSTIs）耐药性为主题的口头报告（Integrase Strand Transfer Inhibitor Resistance）专场中，报告了2篇最新研究进展。《感染医线》特邀重庆市公共卫生医疗救治中心陈耀凯教授介绍和点评如下。
01 第二代整合酶抑制剂（INSTIs）治疗失败的临床特征和耐药模式：ROSETTA注册研究[1]
第二代INSTIs已被全球推荐用于HIV感染者治疗[2]。尽管可能会出现治疗失败的情况，但较少发生耐药[3]。有关二代INSTIs的耐药模式及风险的信息较为有限。ROSETTA注册登记旨在系统分析全球范围内关于二代INSTIs治疗失败的相关数据。
在这项研究的预设中期分析中，作者纳入了来自非洲、美洲和欧洲的125例HIV感染者，他们在接受基于二代INSTIs的抗反转录病毒疗法（ART）后出现了病毒学失败（定义为连续两次血浆病毒载量VL≥50 cp/ml或一次≥200 cp/ml），并收集其人口统计学、临床和基因型数据。使用IAS-USA 2022表位和COMET对整合酶序列进行分析。
研究的大多数参与者为男性（73.6%），中位年龄为46岁，携带不同的HIV-1亚型：A1、A6、B、C、D、F1和G；包括五种循环重组型和两种独特重组型。中位ART时间为23个月（IQR 7–91个月），中位二代INSTIs治疗失败时间为13个月（IQR 6–26个月）。111例因多替拉韦（DTG）治疗失败，10例因比克替拉韦（BIC）治疗失败，4例因卡替拉韦（CAB）治疗失败。91.2%的感染者使用了核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）作为骨干疗法。
在33例（26.6%）感染者中检测到了主要的INSTIs耐药突变：28例为DTG治疗失败，3例为BIC治疗失败，2例为CAB治疗失败。无耐药病例的中位病毒载量（8951 cp/ml）与耐药病例的中位病毒载量（18,300 cp/ml）无统计学差异（P = 0.694）。7例INSTIs耐药病例的病毒载量<1000 cp/ml。
在69例既往接受过ART的感染者中，有39.1%（27/69）检测到INSTIs耐药，而在55例未接受过ART的感染者中，有10.9%（6/55）检测到INSTIs耐药（P < 0.001）。在24例既往暴露于一代INSTIs的感染者中，有50%（12/24）检测到INSTIs耐药，而在100例未暴露于一代INSTIs的感染者中，有21%（21/100）检测到INSTIs耐药（P = 0.004）。下表展示了与病毒载量、亚型和既往INSTIs使用情况相关的耐药模式。
总结和点评：
尽管目前INSTIs类药物耐药率仍较低，但随着该类药物的广泛使用，保持对其耐药性的警觉具有现实意义[4]。ROSETTA注册登记研究拥有目前全球样本量最大的二代INSTIs失败真实世界案例，此次中期分析结果显示，即使在相对较低的病毒载量（VL）下，也已经观察到了INSTIs的耐药性。ROSETTA研究还发现，既往暴露于ART药物（包括一代INSTIs）的HIV感染者，在治疗失败时INSTI耐药突变检出率显著增高；且G118R、R263K等常见的二代INSTI相关耐药突变，在接受过一代INSTIs且发生病毒学失败的感染者中并未观察到。以上结果提示，既往ART药物显露，特别是一代INSTIs暴露，会增加二代INSTIs耐药突变发生风险，而且INSTI相关耐药可能存在新途径和新机制，值得进一步深入探索和总结。
02 基于DTG的ART方案治疗泰国初治HIV-1感染者的病毒学结局及病毒学失败相关因素[5]
自2020年以来，富马酸替诺福韦二吡呋酯/拉米夫定/多替拉韦（TLD）固定剂量复方制剂已在泰国作为HIV感染者的一线ART进行大规模推广。在基线血浆HIV-1 RNA检测和药物耐药性测试未常规进行的项目环境中，关于TLD疗效的数据有限。这项研究评估了基于DTG的ART（主要是TLD）在泰国国家HIV/AIDS计划（NAP）中的疗效，并确定了与病毒学失败（VF）相关的因素。
纳入2020年至2023年间在泰国首次接受基于DTG的ART治疗、年龄≥15岁且在接受DTG后至少进行了一次HIV病毒载量（VL）检测的HIV感染者。病毒学失败定义为在接受ART治疗≥6个月后，病毒载量（VL）≥1000 copies/mL。主要终点是病毒载量≤50copies/mL的参与者比例。将死亡和失访（LTFU）作为竞争事件，分析了与病毒学失败相关的因素。通过死亡登记确认了生存状态。
在10,475名初治HIV感染者中，9472人（90.4%）接受TLD初始治疗。大多数为男性（69.9%），中位（IQR）年龄为34.3（26.6–44.4）岁，ART治疗前CD4计数为203（55–391）个/mm³，39.9%的受试者CD4<200个/mm³。当天、2–7天、8–29天、≥30天启动ART的感染者比例分别为26.4%、13.3%、26.4%、33.8%。中位随访时间为8.7（IQR 6.8–12.4）个月，分别有96.9%、95.3%和84.5%的受试者实现了HIV-1 RNA≤1000、<200和<50 copies/mL。病毒学失败发病率为每100人年（PY）3.6（95% CI 3.2–4.0）。
多变量分析显示，青少年/年轻成年人（15–24岁）（调整后的亚分布风险比[aSHR] 2.28 [95% CI 1.66–3.12]，P < 0.001）、25–34岁（aSHR 1.43 [95% CI 1.07–1.9]，P = 0.02）、CD4<100个/mm³（aSHR 2.11 [95% CI 1.36–3.27]，P < 0.001）以及居住在泰国北部（aSHR 1.64 [95% CI 1.12–2.4]，P = 0.01）或南部（aSHR 1.99 [95% CI 1.3–3.04]，P < 0.001）的受试者与病毒学失败显著相关。
总结和点评：
这项来自泰国的大型真实世界研究显示，初治HIV感染者接受以DTG为基础的ART，获得了较为不错的病毒学抑制率，中位随访8.7个月时HIV-1 RNA<50 copies/mL的感染者比例为84.5%，HIV-1 RNA<200 copies/mL的感染者比例为95.3%，病毒学失败发生率为3.6/100人年（PY），青少年/年轻成年人、基线CD4细胞计数较低以及居住在泰国北部/南部的感染者与更高的病毒学失败相关，这对当地制定ART方案和调整公共卫生策略有一定裨益。
▌参考文献：
[1]Mafalda N. S. Miranda, et al.Clinical features and resistance patterns during second-generation INSTI failure: the ROSETTA registry. HIV Glasgow 2024,abstract O31
[2]Zhao AV, Crutchley RD, Guduru RC, Ton K, Lam T, Min AC. A clinical review of HIV integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) for the prevention and treatment of HIV-1 infection. Retrovirology. 2022;19(1):22.
[3]Jeffrey JL, St Clair M, Wang P, Wang C, Li Z, Beloor J, et al. Impact of integrase sequences from HIV-1 subtypes A6/A1 on the in vitro potency of cabotegravir or rilpivirine. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(3):e0170221.
[4] WHO. HIV drug resistance – brief report 2024. Accessed February 2024. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240086319.
[5]Napon Hiranburana, et al.Virological outcomes and associated factors among treatment-naive patients with HIV-1 on dolutegravir-based regimen in a programmatic setting in Thailand. HIV Glasgow 2024,abstract O32
陈耀凯 教授
重庆市公共卫生医疗救治中心/西南大学附属公卫医院感染科主任
教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
博士，博士后，留美访问学者
国务院政府特殊津贴获得者
全国先进工作者，重庆英才･创新领军人才
重庆市中青年医学高端人才
重庆市首席专家工作室领衔专家
中华中医药学会防治艾滋病分会副主任委员
中国性病艾滋病防治协会HIV与结核病专委会副主任委员
欧美同学会医师协会传染病分会副主任委员
重庆市性病艾滋病防治协会临床专委会主任委员
重庆市医师协会结核病艾滋病专委会主任委员
重庆市医学会感染病分会副主任委员