翰森制药「艾米替诺福韦」4项研究成果发布

11月15日，翰森制药官微发布消息称，其中国首个原研口服抗乙型肝炎病毒药物，艾米替诺福韦在AASLD年会上共有4项研究成果发布，包括随机临床试验（RCT）、机制研究和真实世界研究。

其中，首个针对ALT正常HBV感染人群的一项前瞻性、多中心、RCT研究证实了TMF对此类人群具有显著获益；一项前瞻性临床研究揭示了TMF在早期治疗阶段抗病毒作用的潜在免疫机制；一项回顾性真实世界研究表明TMF和TAF治疗48周的疗效和安全性相当；另有一项前瞻性真实世界研究发现，TMF在1年治疗期间对血脂正常和异常患者的血脂水平均无显著影响。以下为大会相关摘要。

图片来源：摄图网

作者：谢青（上海瑞金医院）等

【研究背景】抗病毒治疗可能对ALT正常的慢性乙型肝炎（CHB）患者有益。艾米替诺福韦（TMF）是一种新型核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，在中国大陆被推荐作为CHB的一线治疗药物。PROMOTE研究旨在评估TMF在ALT正常的CHB患者中的疗效和安全性。

【研究方法】PROMOTE研究（注册号NCT05797714）是一项多中心、开放标签、随机对照试验，招募了未接受过治疗的慢性HBV感染患者，这些患者的ALT水平正常且血清HBV DNA > 20 IU/mL。患者按1:1的比例随机分配至A组（口服TMF 25 mg，每日1次，持续48周）或B组（不进行抗病毒治疗）。主要终点是第48周时血清HBV DNA < 20 IU/mL的患者比例。

【研究结果】共211例患者被随机分组，其中193例患者纳入全分析集（FAS），A组93例，B组100例。B组中有7例患者因ALT升高而交叉分配到TMF治疗。基线特征在两组之间总体上是平衡的。第48周时，FAS中A组HBV DNA < 20 IU/mL的患者比例为74.2%，而B组为9.0%。比例差异为65.2%（95% CI：54.7-75.7%，P<0.001）。在符合方案集（PPS）中，该比例差异为68.3%（95% CI：58.0-78.7%，P<0.001），进一步支持了A组疗效更佳。在FAS中，A组第48周时HBV DNA中位下降2.63 log10 IU/mL，B组下降0.22 log10 IU/mL，差异显著（P<0.001）。第48周时，与B组相比，A组的HBsAg水平降低更为明显（0.07 vs. 0.04 log10 IU/mL，P=0.02）。PPS分析的这些次要疗效终点结果一致表明A组的疗效更佳。A组和B组在血清肌酐（1.00 vs. 1.50 μmol/L，P=0.856）和eGFR（-1.60 vs. -1.65 mL/min，P=0.461）自基线变化方面无显著差异。两组自基线的血脂参数变化也未显示出统计学显著差异（所有P>0.05）。

【研究结论】PROMOTE研究显示了TMF在ALT正常的慢性乙型肝炎患者中的显著临床益处，其显著提高了HBV DNA<20 IU/mL、HBV DNA下降、HBsAg下降的患者比例，并且具有良好的肾脏和血脂安全性。PROMOTE研究的随访正在进行中，长期TMF治疗的研究报告即将发布。

作者：熊淑娥（华中科技大学同济医学院附属协和医院）等

【研究背景】虽然大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受艾米替诺福韦（TMF）抗病毒治疗时，HBV DNA水平会迅速下降，但并非所有患者的HBsAg水平都会下降，这表明免疫机制尚不清楚。本研究旨在通过一项前瞻性、单中心临床研究，动态观察TMF抗病毒治疗初期患者免疫功能的变化及其与临床指标的相关性。

【研究方法】共纳入31例接受抗病毒治疗的CHB患者，其中HBeAg阳性15例，HBeAg阴性16例。监测TMF治疗后24周内的病毒学指标变化。在基线和第4、8、12、24周分别采集11例HBeAg阳性和10例HBeAg阴性患者的外周血样本。分析外周血单核细胞（PBMCs）以检测B细胞、树突状细胞（DCs）、单核细胞、T细胞及HBV特异性T细胞功能的表型。

【研究结果】研究发现，与HBeAg阴性组相比，HBeAg阳性组的基线HBV-DNA、HBV RNA和HBsAg水平显著较高。TMF抗病毒治疗后，所有CHB患者的HBV DNA和RNA水平迅速下降，特别是在前4周内。值得注意的是，HBeAg阳性的患者（基线ALT>2ULN）在前4周内HBsAg水平显著下降，随后ALT迅速恢复正常。相比之下，HBeAg阳性患者（基线ALT<2ULN）和HBeAg阴性患者的HBsAg水平保持在基线水平。免疫学标志物监测显示，HBeAg阳性组在基线和治疗期间B细胞和CD8 T细胞的频率升高，以及CD4 T细胞上HLA-DR的表达增加。此外，经过4或8周的TMF抗病毒治疗后，单核细胞的频率和B细胞上的CD86、CD80、HLA-DR和PD-L1的表达水平显著增加，而CD4和CD8 T细胞上的CD100和Foxp3的表达水平在4周的TMF抗病毒治疗后下降。HBV特异性T细胞功能的动态分析显示，在HBeAg阳性的肝炎患者组中，TMF治疗后HBsAg特异性CD4+ T细胞反应在早期有所增加，尤其是在4-8周，而在HBeAg阴性的感染患者组中则没有这种现象。

【研究结论】TMF抗病毒治疗使CHB患者HBV DNA和RNA水平迅速下降，特别是在初治的HBeAg阳性患者中观察到更显著的HBsAg下降。这种下降与外周B和T细胞免疫功能的激活以及该组患者早期HBsAg特异性CD4+ T细胞反应的增加相一致。本次研究结果揭示了TMF在早期治疗阶段抗病毒作用的潜在免疫机制。

作者：曾庆磊（郑州大学第一附属医院 ）等

【研究背景】关于艾米替诺福韦（TMF）与富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在慢性乙型肝炎（CHB）患者中实际应用效果和安全性的比较数据较少。本研究旨在评估TMF与TAF治疗CHB患者48周的真实疗效和安全性。

【研究方法】这项回顾性单臂研究招募了2021年1月至2024年5月期间在中国郑州大学第一附属医院接受每日25mg TMF或TAF治疗的初治CHB患者。主要疗效终点为第48周HBV DNA不可测（低于20 IU/mL）的比例。关键次要终点包括第48周ALT正常化率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清转换率、肾功能、肾小管功能参数及血脂动态水平。

【研究结果】共纳入130例CHB患者，其中72例和58例患者分别接受了TMF和TAF治疗（表1）。TMF组和TAF组基线HBV DNA水平分别为4.8 ± 2.69 vs 4.5 ± 2.74 log10 IU/mL（p = 0.521）。治疗48周后，TMF组和TAF组HBV DNA不可测率分别为81.9%（59/72）和84.5%（49/58）（p = 0.701）。ALT复常率分别为83.8%（31/37）和75.0%（15/20）（p = 0.423），HBeAg血清转换率分别为22.0%（9/41）和15.6%（5/32）（p = 0.496）。在安全性方面，未发生严重不良事件，且无因不良事件而中断治疗的情况。此外，在治疗48周时，两组之间的肾功能和肾小管功能参数没有显著差异（所有p>0.05）；并且在治疗48周时，两组间的血脂谱参数也未观察到有显著差异（所有p>0.05）。

【研究结论】TMF和TAF在真实实践中对慢性乙型肝炎患者表现出相似的48周有效性和安全性。未来还需要进行前瞻性、长期研究来验证。

作者：杨玲（华中科技大学同济医学院附属协和医院等）等

【研究背景】艾米替诺福韦（TMF），作为替诺福韦的新二代药物，是一种广泛用于慢性乙型肝炎的抗病毒药。然而，长期使用TMF是否会影响血脂尚不清楚。随着代谢相关疾病患病率的不断上升，维持适当血脂水平的需求日益增加。因此，研究者设计并开展了一项真实世界的前瞻性研究，旨在通过比较抗病毒治疗前后血脂谱的变化，阐明TMF对血脂的影响。

【研究方法】本研究共纳入209例接受TMF治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者。其中，19例患者被发现正在接受降脂药物治疗，38例患者因合并其他肝脏疾病和数据不完整而被排除。最终，89例患者记录了TMF治疗前后的完整数据，其中43例患者基线血脂正常（正常组），46例患者在TMF干预前血脂紊乱（异常组）。随访期间，通过分析总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血脂指标，评估TMF对血脂的影响（采用Wilcoxon配对符号秩检验）。（ClinicalTrials.gov编号，NCT05398393）

【研究结果】与基线相比，接受TMF治疗的患者在中位随访370（304~452）天后的血脂指标水平无显著变化[TC：4.67 vs. 4.69（p = 0.16），TG：1.07 vs. 1.04（p = 0.31），HDL-C：1.27 vs. 1.27（p = 0.25），LDL-C：3.02 vs. 3.03（p = 0.41）]。在异常组（n = 46）中，TMF治疗前后血脂谱未发生显著变化[TC：5.2 vs. 4.98（p = 0.98），TG：1.22 vs. 1.19（p = 0.84），HDL-C：1.13 vs. 1.21（p = 0.59），LDL-C：3.49 vs. 3.33（p = 0.89）]。而在正常组（n = 43）中，血脂谱水平保持相对稳定[TC：4.29 vs. 4.38（p = 0.06），TG：0.92 vs. 0.91（p = 0.09），HDL-C：1.30 vs. 1.32（p = 0.43），LDL-C：2.54 vs. 2.63（p = 0.33）]。

【研究结论】在一年的抗病毒治疗随访期间，TMF未显示出显著的升高血脂作用。

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来源：药智网/陈正青

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