编者按：
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关纤维化和肝硬化。随着肥胖和2型糖尿病的流行，全球NAFLD患病率和发病率不断增高，尤以我国较为严重。并且，NAFLD与代谢综合征（MetS）和2型糖尿病互为因果，共同促进动脉硬化性心血管病（CVD）、慢性肾脏病（CKD）、肝脏失代偿以及肝细胞癌（HCC）等恶性肿瘤的发病。在近期举行的“2024中华医学会肝病学分会学术年会”上，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授围绕HCC，对NAFLD相关指南进行了解读。
全球NAFLD相关HCC的发病率及危险因素
NAFLD患者癌症风险研究[1]对1966年至2016年间瑞典所有经组织学确诊的成人NAFLD患者（n=8 892）进行了基于人群的队列研究。与对照组相比，经活检证实的NAFLD患者癌症发病率显著升高，这主要归因于HCC，而肝外癌症的贡献相对较小。尽管肝硬化患者的HCC风险最高，但在非肝硬化的纤维化患者和合并糖尿病的患者中也发现了显著增加的额外风险。另有研究显示，进展期肝纤维化是NAFLD患者肝病相关死亡的重要预测指标（图1）[2]。
图1. 肝纤维化与NAFLD患者肝病相关死亡的关系
（引自讲者幻灯）
2012—2017年，全球肝癌和肝硬化的负担有所增加。尽管病毒性肝炎仍是导致肝脏相关死亡的最常见原因，但NAFLD是导致肝脏相关死亡率以及肝硬化和HCC发病率增长的重要因素（图2）[3]。
图2. NAFLD导致CLD患者年龄标化死亡率逐年增加
（引自讲者幻灯）
此外，涉及26 121例HCC患者的器官移植受者科学登记（2002—2016年）数据显示，NASH是增长最快的HCC肝移植病因（图3）[4]。
图3. 各类肝病引起HCC的发生率（引自讲者幻灯）
美国退伍军人队列纳入296 707例代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者和296 707例对照者，其中490例MAFLD患者发展为HCC（每年每1000人中0.21例），肝硬化患者中HCC的发病率为每年每1000人中10.6例[5]。
有研究[6]预计，未来10年，NASH的全球发病率将增长56%；NASH已经成为美国、英国、印度、德国、法国和中东地区HCC发病增长最快的原因；随着肥胖和糖尿病发病率持续升高，NAFLD相关HCC的发病率很可能会同步增加。NASH肝硬化患者HCC的年发病率估计在0.5%~2.6%之间。非肝硬化NAFLD患者HCC的发病率为每年每1000人中0.1~1.3例。
NAFLD相关HCC的筛查与防治
01 筛查手段
目前，腹部超声检查是HCC监测的主要检查手段。然而，肥胖患者的超声成像效果不佳，并且在NAFLD患者中，有时很难区分局灶性脂肪肝、不均质性脂肪肝与HCC。关于HCC血液生物标志物的数据有限。然而，在NASH相关HCC的队列研究中，血液甲胎蛋白（AFP）和脱-γ-羧基凝血酶原（DCP）的中位水平通常低于其他肝病病因中报道的水平。这可能表明这些生物标志物对NAFLD相关HCC的敏感性较低（表1）[7]。
表1. HCC筛查手段与局限
（引自讲者幻灯）
一些新的检测手段值得进一步评估。超声检查的灵敏度一般为60%~70%。然而，如果我们将目标限定在能从根治性治疗中获益的小肿瘤上，超声检查的灵敏度会下降到远低于50%。在这方面，韩国一直提倡使用非增强磁共振成像（MRI），这种检查可以在5分钟内完成。在最近一项针对382名肝硬化患者的研究[8]中，MRI的灵敏度远高于超声检查。尽管该研究中NAFLD患者的代表性不足，但MRI筛查HCC不受肥胖和肝脏脂肪沉积的影响，因此可能证明是NAFLD患者HCC监测的有用工具（图4）。
图4. 非增强MRI用于HCC监测
（引自讲者幻灯）
02 国外指南相关推荐意见
《美国胃肠病学协会（AGA）临床实践更新：NAFLD患者的HCC筛查和监测》[9]提出以下最佳实践建议：
01.
所有因NAFLD导致肝硬化的患者均应考虑进行HCC筛查。
02.
NAFLD的非侵入性标志物检测显示，伴有进展期肝纤维化或肝硬化的患者应考虑进行HCC筛查。
03.
无进展期肝纤维化的NAFLD患者不应考虑进行HCC常规筛查。
04.
当超声用于NAFLD所致肝硬化患者的HCC筛查时，应记录其在评估肝实质占位病变时的准确性。
05.
当超声检查用于HCC筛查准确性欠佳时（例如因为肥胖因素），未来的筛查应通过每6个月一次CT或MRI扫描（伴或不伴AFP）进行。
06.
建议NAFLD所致肝硬化患者戒酒、戒烟。
07.
对于存在HCC风险的伴进展期肝纤维化的NAFLD患者，鼓励其通过改变生活方式和药物治疗的方式达到对糖尿病和血脂异常的最佳管理。
08.
对于存在HCC风险的伴进展期肝纤维化的NAFLD患者，鼓励其通过改变生活方式、药物治疗或内镜/外科减肥手术的方式对肥胖进行最佳管理。
2024年6月，欧洲肝脏研究学会（EASL）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）和欧洲肥胖研究学会（EASO）联合发布了最新的《代谢相关脂肪性肝病管理临床实践指南》[10]。其中，关于是否应在所有MASH相关肝硬化的成人中实施HCC监测计划，还是应根据风险分层来实施，根据当前指南：
01.
HCC监测应应用于MASLD相关肝硬化的个体（证据等级3，强烈推荐，高度一致）。
02.
风险分层有助于优化对HCC高风险个体的监测策略（表8）（证据等级4，弱推荐，高度一致）。
03.
由于基于超声的监测在检测早期HCC方面的灵敏度较低，特别是在代谢相关脂肪性肝病相关肝硬化和肥胖的成人中，因此可以在高风险个体中将AFP测量与超声相结合（证据等级3，开放性建议，一致同意）。
04.
对于在超声中持续显示可视化效果不佳的高风险选定成人，特别是存在肝脏发育不良结节或再生结节的个体，可进行MRI横断面成像（证据等级3，开放性建议，高度一致）。
03 中国MAFLD防治指南HCC相关推荐意见
NAFLD已成为我国日益严峻的公共卫生问题。为了规范NAFLD的筛查、诊断、治疗、随访，中华医学会肝病学分会在2018年发布了《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》，极大推动了NAFLD的规范化诊疗。2020年，国际脂肪肝专家组建议NAFLD更名为MAFLD，同年亚太肝病学会发布MAFLD诊疗指南。然而，2023年以美国肝病学会为首的多学会声明建议将NAFLD更名为MASLD。就此更名问题，中华医学会肝病学分会积极表明立场，强调NAFLD的诊疗需要遵循我国实际情况。经过广泛讨论建议将英文术语MAFLD和MASLD都翻译为“代谢相关脂肪性肝病”，并更新再版《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》 [11]，HCC筛查与防治相关推荐意见如下：
01.
肥胖、2型糖尿病、MetS组分、过量饮酒、无症状性转氨酶增高等高风险人群应该筛查脂肪肝和纤维化（B，1），所有MAFLD患者都应该筛查并监测肝纤维化（B，1）。
02.
合并进展期纤维化的MAFLD患者应该筛查HCC，明确诊断肝硬化时还应筛查食管静脉曲张和肝脏失代偿事件（B，1）。
03.
超声显像是影像学诊断脂肪肝以及筛查和监测HCC的首选方法（B，1）。
04.
MASH导致的失代偿期肝硬化、慢加急性肝衰竭、HCC患者可以考虑肝脏移植手术（B，1）。
05.
合并进展期纤维化和肝硬化的MAFLD患者应加强体重和血糖管理，他汀类药物、二甲双胍、阿司匹林、戒烟、戒酒有助于降低HCC风险（C，1）。
参考文献：
1. Simon TG, et al. Hepatology. 2021 Nov;74(5):2410-2423.
2. Sanyal et al. NEJM 2021;385:17; Vilar-Gomez et al. Gastroenterology 2018;155:44.
3. Paik JM, et al. Hepatology. 2020;72(5):1605-1616.
4. Younossi et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:748
5. Kanwal et al. Gastroenterology 2018;155:1828-1837.
6. Huang DQ, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2021; 18,223–238
7. Foog et al. Curr Hepatology Rep 2017;16:374
8. Park et al. J Hepatol 2020;72:718
9. Loomba R, et al. Gastroenterology, 2020; 158(6):1822-1830.
10. EASL-EASD-EASO. J Hepatol. 2024 Sep;81(3):492-542.
11. 中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志, 2024, 33(5): 418-434.