“2024中华医学会肝病学分会学术年会”于2024年10月25-27日在厦门市召开。作为肝病领域水平极高的学术盛会，国内外著名专家学者及领域同行积极踊跃地参会，就病毒性肝炎、脂肪性肝病、肝纤维化、药物性肝病、自身免疫性肝病等肝脏疾病各方面的临床与基础医学的热点问题和新进展进行广泛而深入的学术交流。值此会议之际，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授为我们分享关于不确定期慢乙肝患者治疗理念的思考与临床治愈前景。
吴超教授：HBV感染呈世界性流行，而目前我国慢性乙肝病毒感染者总体约8000万左右。由于感染HBV年龄、感染的时间等不一样的，不同患者感染HBV后结局不同，病毒与机体的免疫状态决定了患者的预后转归。慢性HBV感染的自然史是一个动态复杂的过程，根据血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、HBV DNA及丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平等来“人为地”对其进行分期（即免疫耐受期、免疫活动期或免疫清除期、非活动期或免疫控制期、再活动期）以便指导临床诊疗和管理。全球范围内，各大指南的分期相对是一致的，但不同指南之间的具体分期标准有细微的差别。
需要注意的是目前所采用的病毒学、生物化学、免疫学等指标也难以对所有的感染者进行准确分期，有时候需要借助病理诊断才能明确分期。部分患者不符合指南推荐的分期标准称为“不确定期”或“灰区”。不确定期患者占比不同研究报道差异较大，总体约为28-55%，主要包括不能明确区分为免疫耐受期与免疫清除期的HBeAg阳性患者和不能明确区分为免疫控制期与再活动期的HBeAg阴性患者。
《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》推荐，对于血清HBV DNA阳性，ALT持续异常（大于正常值上限），且排除其他原因所致者，或HBV DNA阳性，即使ALT正常，年龄超过30岁的患者建议抗病毒治疗。对于不确定期患者，指南指出“这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗”。事实上，这方面目前大家已基本达成共识，应该很少有学者认为不确定期HBV感染者是可以忽视的，更多赞成抗病毒治疗。特别是2022年我国指南的更新，使得需要治疗的人群显著扩大，尽管不确定期的人群众多，但大部分划分在不确定期的人群符合抗病毒治疗指征。
目前更多考虑的已经不是这部分人群需不需要治疗的问题，而是其治疗时机、治疗方案及长期获益的问题。对此，今年的学术会议上也有多篇报道，国外多项回顾性/前瞻性研究显示，不确定期患者治疗后肝硬化进展或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发生风险减少。近期，一项美国、欧洲和亚洲14个中心的研究结果显示，接受抗病毒治疗的不确定期患者10年HCC累积发生率为4%，显著低于未治疗组(15%)。因此，有必要对不确定期患者进行治疗，但仍有学者，特别亚太以外的很多专家可能还不太认同这个观念，认为证据不足，造成差异的原因可能在于欧洲和美国本土HBV感染的年龄、病毒基因型和亚洲人群感染的不同，所以预后可能也不同。未来，随着我们医疗水平的提高以及对乙肝疾病认识程度的提高，未来可能更多从HBV DNA水平以及其它无创评估指标来评估疾病进展的风险与是否需要进行治疗。
吴超教授：在乙肝临床治愈这方面大家是充满期待的，因为目前在药物治疗方面做了很多尝试。例如长效干扰素，特别是我们国家的“珠峰项目”在这方面也取得很好的效果；另外也有很多新药在研发如小干扰RNA药物，各种以宿主免疫提高为主的受体激动剂，包括PD-1/PD-L1抑制剂等系列研究，让大家看到了很多希望。并且，随着我们对疾病发展过程及免疫学变化理解的深入研究，其治疗需要的HBV DNA抑制是第一步；HBsAg的下降和控制是第二步；进一步通过免疫恢复治疗，特别是自身T细胞和B细胞功能恢复，尤其是恢复乙肝病毒特异性免疫功能。例如，我们团队参与的GSK新药Bepirovirsen的III期临床研究，它是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，能靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA，能够降低HBsAg，提高HBsAg阴转率。相信通过以上三者结合或能获得很好的临床治愈。
同时，我们需要纠正一个错误观念即HBV感染最终都会变成不良的结局（所谓的“乙肝三部曲”），因为很大一部分患者感染后，在长期感染的病程中，可以通过免疫耐受，到免疫清除，再到免疫控制，最后到HBsAg清除。我们团队近期研究发现HBeAg阴性，ALT正常且HBsAg＜100 IU/mL的人群，即使不接受抗病毒治疗，通过其自身免疫控制，其每年HBsAg清除或血清学转换率很高，且疾病进展风险很低，这也证明乙肝的治疗需要内因和外因共同作用，外因是药物干预、免疫调控以及病毒的抑制；内因我认为是自身的固有免疫和适应性特异性细胞和体液免疫在药物的作用下或是其他干预下能够有反应并发生很好的作用。因此，在这二者的共同作用下，未来乙肝临床治愈的脚步会大大提高，或许会有更好的组合治疗方案，能实现乙肝治愈的目标。虽“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，未来总归是充满信心的。
吴超 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师
江苏省医学会感染病学分会前主任委员
中华医学会感染病学及肝病学分会委员
南京大学病毒与感染病研究所所长
美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL） 会员
欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID） 会员
以第一负责人承担国家自然科学基金及重大专项4项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项
发表SCI论文190余篇，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infectious Diseases，Lancet Gastroenterology & Hepatology，Lancet Regional Health – Western Pacific，Journal of Hepatology，Clinical Gastroenterology and Hepatology，Hepatology，JAMA Network Open等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。