导读
慢性肾脏病（CKD）患病率高、预后差、医疗费用昂贵，严重影响国人健康。随着肾功能的下降，CKD患者心血管事件和死亡率显著升高[1]。因此，有效预防和延缓CKD进展是临床治疗的重要目标。
EMPA-KIDNEY是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，2022年主试验和2023年其他亚组分析均验证了钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）恩格列净对CKD患者显著的肾心获益[2]。
这项研究由牛津大学医学研究委员会人口健康研究部（MRC PHRU）独立设计、实施、分析及报告研究结果。在东部战区总医院、国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士的带领下，中国有 17 家研究中心同步参与了此项全球、多中心、大规模的三期临床研究。在全球6,609 例患者中，中国入组了近千例患者，占总入组人数15%，其中多数为非糖尿病患者。主试验均在新冠疫情期间开展，最终成功完成研究。其中有867例进入EMPA-KIDNEY试验后随访（Post trial follow up, PTFU），为该项研究做出巨大贡献，也体现我国学者在临床试验上的研究水平和执行能力。
EMPA-KIDNEY试验因其显著的疗效在中位随访2年后提前终止，但是对于CKD疾病进展较慢的患者发生不良临床事件的比例较低，当主研究给药结束后，继续PTFU研究，前瞻性收集停用研究药物后患者的临床结局，这些结果相比疾病进展的替代指标能更直接反映恩格列净对患者长期获益的影响。EMPA-KIDNEY PTFU研究结果近期发表在《新英格兰医学期刊》报告了恩格列净在主试验期间以及随后2年观察期间的疗效[3]。本文对本篇最新文章进行解读，以期为SGLT2i在临床中的长期应用提供指导。
恩格列净停药后12个月，
仍可以维持肾心获益
研究方法
在EMPA-KIDNEY主试验阶段，纳入广泛的CKD患者随机接受恩格列净（10mg/d）或安慰剂治疗，中位随访2年 [ 四分位间距（IQR），1.5-2.4年]。入组患者估算肾小球滤过率（eGFR）为20-45ml/min/1.73㎡或eGFR 45-90ml/min/1.73㎡且尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥200mg/d。PTFU阶段继续随访2年，评估恩格列净长期治疗疗效和潜在的肾心获益，PTFU阶段患者不再强制使用治疗药物，研究者可开放标签处方SGLT2i。
分析主要终点为整个随访期（主试验和PTFU阶段）内，肾脏疾病进展（定义为eGFR较基线持续下降≥40%，发展至终末期肾病，eGFR持续下降至<10 ml/min/1.73㎡，或因肾衰竭而死亡）或心血管（CV）死亡的复合结局。并根据患者基线状态（是否合并糖尿病、eGFR水平、UACR水平、不同肾脏病病因）对主要结局进行亚组分析。关键次要结局包括肾脏疾病进展，以及终末期肾病（ESKD）或全因死亡的复合结局，其他次要结局为ESKD。第三级结局包括全因死亡率，以及由心血管和非心血管原因导致的死亡（后者是PTFU阶段的安全性结局）。
研究结果
1
患者基线特征
参与EMPA-KIDNEY主试验的6609名患者中，4891名（74%）进入了PTFU阶段，中位随访时间为2.0年（IQR，2.0-2.1年）。该研究入组患者代表了广泛的有疾病进展风险的CKD患者，恩格列净组与安慰剂组间患者基线特征相似。患者平均eGFR为36.9±14.1ml/min/1.73㎡，平均UACR为317 mg/g（IQR，44-1063），其中2393例（48.9%）患者UACR≤300mg/g。2784例（56.9%）患者未合并糖尿病，3487例（71.3%）患者CKD病因非糖尿病。
在EMPA-KIDNEY主试验阶段和PTFU阶段，6609名患者中有6578名（99.5%）保持了试验组分配的盲性。在PTFU阶段，两组使用开放标签SGLT2i的比例相似（分别为43%和40%）。
2
主要结局
与安慰剂组相比，恩格列净组长期治疗的复合肾心结局风险降低21%
在整个随访期（EMPA-KIDNEY主试验阶段和PTFU阶段），与安慰剂组相比，恩格列净组发生肾脏疾病进展或心血管死亡的风险降低21%（26.2% vs. 30.3%，HR=0.79; 95%CI, 0.72-0.87）（图1）。这一风险比（HR）综合了主试验阶段的HR值（0.72; 95%CI,0.64-0.82，共有990个终点事件）和PTFU阶段的HR值（0.87; 95%CI, 0.76-0.99，有876个主要终点事件）。
图1 在整个随访期的主要结局事件
在PTFU阶段的主要结局获益大部分都发生在早期，与安慰剂组相比，恩格列净组在PTFU阶段前6个月发生主要结局的风险显著降低40%（HR=0.6; 95%CI，0.38-0.93）,第1年风险显著降低24%（HR=0.76; 95%CI，0.60-0.96），第2年风险降低10%，但无统计学差异（HR=0.90; 95%CI，0.75-1.07）（图2），敏感性分析的结果与主要分析的结果相似。
图2 按时间分组，不同治疗组的主要结局事件
对基线糖尿病状态、eGFR、UACR以及不同肾脏病病因进行亚组分析发现，不同亚组分析都表现出与主要结局一致的效应（图3）。在事后探索性分析中，对单独肾脏疾病进展的影响在亚组分析中也观察到了类似的结果。
图3 主要结局的亚组分析
3
次要结局
与安慰剂组相比，恩格列净组长期治疗的肾脏疾病进展风险降低21%，ESKD发生风险降低26%
在整个随访期，与安慰剂组相比，恩格列净组发生单独肾脏疾病进展的风险降低21%（23.5% vs. 27.1%；HR=0.79; 95%CI, 0.72-0.87）（图4）。
在整个随访期，与安慰剂组相比，恩格列净组发生ESKD的风险降低26%（9% vs. 11.3%；HR=0.74; 95%CI, 0.64-0.87）（图4）。
在PTFU阶段，与安慰剂组相比，恩格列净组发生肾脏疾病进展的风险降低11%（HR=0.89；95%CI, 0.77-1.02），发生ESKD的风险降低20%（HR=0.80; 95%CI, 0.66-0.98）。
在整个随访期，与安慰剂组相比，恩格列净组发生ESKD或全因死亡的风险降低19%（16.9% vs. 19.6%；HR=0.81; 95%CI, 0.72-0.90）（图4）。在PTFU阶段的结局保持一致（HR=0.82; 95%CI, 0.70-0.96）。
图4 在整个随访期，主要和次要结局的结果汇总
4
其他结局
与安慰剂组相比，恩格列净组长期治疗心血管相关死亡风险降低25%；随访结束后，恩格列净组eGFR高于安慰剂组
在整个随访期，与安慰剂相比，恩格列净组心血管相关死亡风险降低25%（3.8% vs. 4.9%; HR=0.75; 95%CI, 0.59-0.95）。
在整个随访期，两组在非心血管原因相关死亡风险方面没有显著差异，均为5.3%（HR=0.97; 95%CI, 0.79-1.20）。恩格列净的总体死亡风险有所降低，但无统计学差异（9.1% vs.10.2%, HR=0.86; 95%CI, 0.74-1.01）。
在整体研究期间，恩格列净治疗显著延缓eGFR下降。随访结束时，在未发生ESKD的患者中，恩格列净组eGFR比安慰剂组高，绝对差值为0.8 ml/min/1.73 ㎡（31.4±0.2 vs. 30.6±0.2 ml/min/1.73㎡；95% CI，0.1-1.4），且在几个关键亚组中作用趋势一致。
结论与讨论
EMPA-KIDNEY主试验和PTFU阶段的研究结果表明，恩格列净对CKD患者具有持续的肾心保护作用。在主试验阶段，恩格列净降低了患者肾脏疾病进展或心血管死亡的风险，且安全性良好。在后续2年的随访期间，即使研究方案停止后，恩格列净组依然显示出肾脏和心血管方面的获益。这种获益在停药后前6个月内最为明显，且可能持续长达12个月，但获益随时间减弱。这表明，SGLT2i在CKD治疗中若想实现肾心保护的最大化效果，需要长期维持用药。此外，恩格列净的长期获益与患者的蛋白尿水平、肾功能状态以及是否罹患糖尿病无关。
近年来，SGLT2i在CKD中表现出显著的肾心获益，SGLT2i不仅对2型糖尿病患者有独立于降糖作用的肾心保护作用，而且也可改善非糖尿病CKD患者的肾心结局，已成为CKD治疗的一线药物[4-5]。本项研究结果进一步验证了SGLT2i停药后长达12个月的肾心获益，为患者长期用药提供指导。