季节性情感障碍（SAD），也被称为冬季抑郁症，其特点是在秋冬季节出现可预见的抑郁发作，而在春季和夏季自然缓解。目前观点认为SAD是由于秋冬两个月的日照不足引起，因此强光疗法是最常用于治疗SAD的方案，但目前仍然不知道情绪和相关行为的季节性模式是如何产生。 研究发现一个家庭的睡眠阶段和季节性情绪特征与SAD非常类似，家庭成员中出现生物钟基因PERIOD3（PER3）的两个变异，即P415A和H417R，但这些变异是否以及如何导致季节性情绪特征仍有待研究。 2024年11月11日，华中科技大学张珞颖团队在Nature Metabolis上发表题为“Human PERIOD3 variants lead to winter depression-like behaviours via glucocorticoid signalling”的研究论文，该研究发现携带人类P415A和H417R的雄性小鼠通过糖皮质激素信号传导导致冬季抑郁样行为。
P415A和H417R变体促进皮质酮合成
诱导小鼠冬季抑郁样行为
构建PER3 P415A和PER3H417R变体的转基因小鼠，研究P415A和H417R的雄性小鼠在模拟冬季白昼长度的短光周期（4 h光照-20 h黑暗（4L20D））和规则光周期（12 h光照-12 h黑暗（12L12D））下的抑郁样行为。发现在短光周期中，P415A和H417R小鼠悬尾实验和强迫游泳实验的不动时间显著增加，表现出抑郁样行为。P415A和H417R小鼠血浆中皮质酮水平显著增加，注射糖皮质激素受体拮抗药米非司酮改善P415A和H417R小鼠的抑郁样行为。进一步研究发现肾上腺中的P415A和H417R变体促进皮质酮的合成。图1、 肾上腺中的P415A和H417R变体增加ACTH诱导的皮质酮合成
PER3的P415A和H417R变体
扰乱HPA轴的光周期调控
为了探索PER3的P415A和H417R变体特异性增强皮质酮合成从而导致短光周期下抑郁样行为的机制，对光周期的血浆皮质酮水平进行检测，与正常光周期相比，短光周期的PER3-WT小鼠血浆皮质酮显着下调，但是PER3-P415A和H417R小鼠的皮质酮水平没有改变。为确定是光周期引起HPA轴活性变化导致皮质酮水平改变，还是光周期通过交感神经通路引起HPA轴变化，使用破伤风毒素（TeNT）抑制脊髓中间外侧核（IML）到肾上腺的投射，发现不改变PER3-P415A和H417R小鼠的皮质酮效应，说明不是通过交感神经通路引起HPA轴变化。图2、PER3的P415A和H417R变体扰乱HPA轴的光周期调控
PER3的P415A和H417R变体降低
中缝背核Tph2表达
对P415A和H417R变体为何会导致小鼠抑郁样行为进行研究。之前研究发现糖皮质激素信号会抑制中缝背核色氨酸羟化酶2（Tph2）的mRNA表达，因此对P415A和H417R变体小鼠DRN的Tph2进行检测，发现短光周期引起变体小鼠DRN的Tph2表达降低，而在DRN的多巴胺能神经元过表达Tph2，改善变体小鼠的抑郁样行为。进一步研究发现PER3的P415A和H417R变体小鼠中缝背核Tph2表达降低是由糖皮质激素信号介导。图3、PER3的P415A和H417R变体降低中缝背核Tph2表达
本研究发现人类PER3基因的P415A和H417R变体增强肾上腺功能促进糖皮质激素的释放，糖皮质激素通过抑制中缝背核的Tph2，介导冬季抑郁样行为的发生。
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【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01163-z
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