编者按

“自古逢秋悲寂寥，我言秋日胜春朝”，2024年11月15-19日（美国西部时间），我们将迎来全球肝脏疾病研究的饕餮盛宴——第75届美国肝脏研究学会（AASLD）年会。值此盛会之际，全球首个获批治疗2型糖尿病（T2DM）的PPAR全激动剂西格列他钠，将正式对外发布其针对代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的II期临床研究（CGZ203试验）结果！在此，我们特别邀请了该项研究的重要临床中心之一——中国医科大学附属第四医院的都健教授，为我们提前揭晓CGZ203试验的三大研究看点！

迫在眉睫 MASH治疗亟待创新药物突破

当前，全球约5%成年人受MASH影响，而且在肥胖、糖尿病患者等高风险群体中发病率更高[1]。随着我国人口老龄化和代谢性疾病流行，MASH也将成为我国公共卫生系统的巨大挑战。预计至2030年，中国将成为MASH患者最多的国家，患病人数将达4800万[1]。

然而，在MASH的临床诊治过程中仍面临着诸多严峻挑战。首先，MASH的诊断常常被延迟，因其早期症状并不明显，导致许多患者在病情恶化后才被确诊。更为关键的是，目前针对MASH的有效治疗药物相对匮乏，无法满足日益增长的临床需求。因此，加强MASH的早期诊断、研发新型有效药物，已成为当前亟待解决的重要课题。

“三大”看点 CGZ203试验结果解读

都健 教授

CGZ203试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，旨在评估西格列他钠在MASH伴甘油三酯升高和胰岛素抵抗的患者中的疗效及安全性[2]。在本届AASLD大会上，我们聚焦于CGZ203试验的“三大”核心看点：

01 高效性

疗效是CGZ203试验的首要关注点。

西格列他钠能够显著减少肝脏中的脂肪沉积，改善患者的胰岛素抵抗状况。更为关键的是，西格列他钠能有效减轻肝脏的炎症和纤维化程度，有望减缓或逆转疾病进展。西格列他钠是全球首个获批上市的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，它能适度均衡地激活PPAR三个受体亚型，综合调控糖、脂、能量代谢，改善胰岛素抵抗，从源头改善MASH的发病机制。

02 安全性

安全性是药物研发中不可忽视的重要环节，体现了对患者安全的高度关注和负责。

西格列他钠具有良好的安全性，副作用小，以确保在治疗过程中不会对患者的肝脏和其他器官造成进一步的损伤。现有的MASH治疗药物中，噻唑烷二酮类药物常伴有体重增加、水肿、骨折等不良反应[3]；维生素E存在潜在的出血性卒中和前列腺癌风险[4-5]；熊去氧胆酸虽然可改善肝功能生化分析指标，然而未能缓解MASH[6]；奥贝胆酸虽可逆转纤维化，但常见瘙痒和血脂紊乱等不良反应[6]。因此，西格列他钠良好的安全性是临床用于治疗MASH的前提保证。

03 非侵入性评估

非侵入性评估是CGZ203试验的一大创新点。

理想的MASH新药应能够通过非侵入性诊断方法，如血液检测、影像学检查等手段，来评估其疗效。这不仅避免了肝活检等侵入性检查给患者带来的不适和风险，还提高了疗效评估的便捷性和准确性。

随着2024 AASLD年会的脚步渐近，让我们共同期待11月17日下午2:15（美国西部时间），西格列他钠CGZ203试验结果的最终揭晓，携手共促MASH治疗领域的革新与发展，以造福于广大MASH患者。

参考文献：

1.Lou TW, Yang RX, Fan JG. The global burden of fatty liver disease: the major impact of China[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2024, 13(1):119- 123. DOI: 10.21037/hbsn-23-556.

2.You Hong , Sun Yameng, Wu Cuisong , et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 2 trial to evaluate the efficacy and safety of chiglitazar in nash patients. AASLD 2024 Abstract 2603

3.Wang Z, Du H, Zhao Y, et al. Response to pioglitazone in non-alcoholic fatty liver disease patients with vs. without type 2 diabetes: A metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1111430. DOI: 10.3389/fendo.2023.1111430.

4.Abdel-Maboud M, Menshawy A, Menshawy E, et al. The efficacy of vitamin E in reducing non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2020, 13:1756284820974917. DOI: 10.1177/1756284820974917.

5.Vogli S, Naska A, Marinos G, et al. The effect of vitamin E supplementation on serum aminotransferases in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis[J]. Nutrients, 2023, 15(17):3733. DOI: 10.3390/nu15173733.

6.Ng CH, Tang ASP, Xiao J, et al. Safety and tolerability of obeticholic acid in chronic liver disease: a pooled analysis of 1878 individuals[J]. Hepatol Commun, 2023, 7(3):e0005.DOI: 10.1097/HC9.0000000000000005.

都健 教授

内分泌代谢学博士 博士后

中国医科大学附属第四医院 主任医师 博士生导师

辽宁名医