编者按

自身免疫性肝病是一组由异常自身免疫反应介导的慢性肝胆损伤，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和 IgG4相关硬化性胆管炎。其中，PBC是一种免疫介导的以肝内小叶间胆管损伤为主要特点的慢性胆汁淤积性肝病，发病率呈逐年上升的趋势。目前，1/3的PBC患者对常规治疗应答不佳，缺乏有效的免疫调控治疗手段。因此，亟需阐明免疫学发病机制，发现新的免疫干预靶点。在“第四届南香山门脉高压论坛”上，上海交通大学医学院附属仁济医院唐茹琦教授介绍了自身免疫性肝病遗传学发病机制的相关进展。

PBC的发病机制

PBC发病率呈逐年上升趋势，是遗传易感个体在环境因素诱发下发生的自身免疫介导的胆管损伤，目前PBC的发病机制尚未明确，需要临床上进一步研究。

在欧洲、日本和中国汉族PBC队列中进行的几项大规模全基因组关联研究（GWAS）表明，PBC具有很强的遗传易感性。除人类白细胞抗原（HLA）位点外，60多个非HLA易感区域已被确定与PBC发病有关[1]。

图1.GWAS鉴定多个PBC遗传易感位点

马雄/唐茹琦教授团队首先通过全基因组关联分析发现中国汉族人群中14个遗传位点与PBC发病显著相关，其中6个是首次报道，如IL-21、IL-21受体，IL-16、富含“A+T”的相互作用结构域蛋白3a（ARID3A）等。

图2. 中国人群PBC全基因关联分析

为了探索潜在的致病功能变异，马雄/唐茹琦团队首先在两个独立的中国汉族队列中证实了19p13.3位点与PBC之间存在强关联。通过整合功能注释、荧光素酶报告基因检测以及等位基因特异性染色质免疫沉淀，确定了19p13.3位点的一个潜在致病变异为rs2238574（位于ARID3A内含子）。rs2238574的风险等位基因与转录因子的结合亲和力更高；基因编辑技术进一步证实了rs2238574对ARID3A基因表达具有调控作用。此外，研究人员还发现了ARID3A参与了髓系细胞分化成熟与功能，且与疾病的严重程度相关。多项证据表明，一个非编码变异可调节ARID3A表达，为19p13.3位点与PBC易感性之间的关联提供了机制基础。

图3. 19p13.3位点的一个调控变异通过增加ARID3A表达而导致PBC风险增加

图4. ARID3A在PBC中的临床意义

通过构建髓系特异性ARID3A基因敲除小鼠，马雄教授团队发现ARID3A基因缺失能改善胆汁淤积性肝损伤，减少肝内巨噬细胞浸润，并促进巨噬细胞向抑炎表型转变。这一过程由Mertk受体介导，通过增强巨噬细胞对凋亡胆管细胞的胞葬作用实现。在空间分布上，Mertk+细胞紧密围绕胆管，而ARID3A+细胞则远离。因此，ARID3A-Mertk轴有望成为治疗胆汁淤积性肝病（CLD）的新靶点，为CLD发病机制提供新见解，对胆汁淤积患者的临床治疗具有重要意义。

图5. ARID3A缺失通过上调Mertk显著促进了巨噬细胞胞葬功能，并呈现抑炎表型

图6. ARID3A基因缺失显著促进巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力

小 结

马雄/唐茹琦教授团队开展系列研究，鉴定PBC新的易感基因，解析了ARID3A区域的关键风险位点及其调控机制，探索了ARID3A在PBC发病中的作用机制，未来将尝试将遗传学研究成果应用于临床实践。

参考文献

[1] Cordell H, et al. Journal of Hepatology, 2021

[2] Li, Y., Li, Z., Chen, R. et al. A regulatory variant at 19p13.3 is associated with primary biliary cholangitis risk and ARID3A expression. Nat Commun 14, 1732 (2023).

[3] Chen R, Huang B, Lian M.et al. A+T rich interaction domain protein 3a (Arid3a) impairs Mertk-mediated efferocytosis in cholestasis. J Hepatol 2023 79(6):1478-1490.