碳青霉烯类药物在中国上市以来即被广泛应用于各种感染性疾病，同时不可避免的存在不合理和过度使用的情况，导致细菌耐药率的增加，CHINET2024 年上半年细菌耐药监测结果显示，碳青霉烯耐药的革兰阴性杆菌的检出率仍保持高位，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为 73.1% 和 72.7% [1]，现就三种临床常用的碳青霉烯类药物进行总结，为临床合理用药提供参考。
注：++ 表示活性强；+ 表示活性较强；0 表示无活性
首先，碳青霉烯类药物不是经验性治疗 CAP 的一线药物。虽然其对 CAP 常见致病菌 PSSP、PISP、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、MSSA 等均有较好的活性，但尚有抗菌谱窄、针对性更强的药物可选择 [3]。
在 CAP 经验性治疗中，我国指南推荐以下情况可选择碳青霉烯类药物：①需要住院治疗（包括入住 ICU）的老年人（≥ 65 岁）或有基础疾病的 CAP 患者，此类患者肠杆菌感染的风险增加，有误吸风险的患者存在厌氧菌感染的可能，可选择厄他培南等碳青霉烯类药物单用或联合大环内酯类/呼吸喹诺酮类，具体品种选择上注意分析是否有铜绿假单胞菌感染风险（铜绿定植、因慢性气道疾病反复应用抗菌药物或糖皮质激素），如有选择美罗培南、亚胺培南，如没有选择厄他培南；②需要入住 ICU 的无基础疾病的青壮年，可选择厄他培南联合大环内酯类 [4]。由于此类患者铜绿假单胞菌感染可能性小，首选厄他培南。
在 CAP 目标治疗中，碳青霉烯类药物主要用于治疗三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌、多耐药革兰氏阴性杆菌感染的治疗 [3]。
CAP 指南中为什么推荐厄他培南，它的作用特点有何不同？优势在哪？
厄他培南与美罗培南、亚胺培南突出的区别在于对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等非发酵菌缺乏抗菌活性，但其抗菌谱也基本覆盖了 CAP 的主要致病原，可用于无铜绿假单胞菌感染危险因素的 CAP 患者的治疗，其优势可能有以下几个方面：
首先，由于厄他培南本身对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌缺乏抗菌活性，因此，不会对这类非发酵菌施加额外的耐药选择压力；其次，如果在社区获得性肺炎中合理使用厄他培南, 可相应减少其他碳青霉烯类药物的使用，有助于延缓碳青霉烯耐药菌的蔓延 [5]；最后，厄他培南 1 g 单剂给药后的半衰期长达 4 h，可以实现日剂量单次给药, 有助于改善患者的依从性，并节约注射和输液相关的医疗费用。
值得注意的是，VAP 和重症 HAP 经验性治疗通常需要覆盖铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆，不宜选用厄他培南；除厄他培南可用于直结肠择期手术的预防用药外，碳青霉烯类药物无其他预防用药指征，不可作为预防用药 [6]。
碳青霉烯类药物一直是腹腔内感染较好的选择，单药治疗疗效不亚于其他抗菌药物联合治疗的疗效，美国感染病学会及中国外科感染协会发布的腹腔内感染诊治指南 [7-8]，对社区获得性腹腔内感染中的低危患者，推荐选择厄他培南单药治疗，指出厄他培南是产 ESBLs 的大肠埃希菌感染率高的地区的优选药物之一；对于高危人群 [（APACHE）Ⅱ评分 ＞ 15、高龄、低蛋白水平、无法清创或引流等]，可选择美罗培南、亚胺培南，两者疗效相似。成人医院获得性相关腹腔内感染，推荐使用美罗培南和亚胺培南。
国内外指南仅推荐美罗培南用于脑膜炎患者的治疗，主要原因是亚胺培南诱发癫痫发作的风险更高，且在有基础中枢神经系统疾病的患者中尤为明显。亚胺培南的神经毒性和其结构中的 C2 侧链有关，机制可能是其阻断了 γ-氨基丁酸（γ-GABA）与受体的结合，干扰了 γ-GABA 的神经抑制作用，增强了中枢兴奋作用；第二种可能机制是其抑制了 γ-GABA 在突触间隙的释放，促进细胞因子释放，使兴奋性神经递质谷氨酸受体兴奋，有研究发现亚胺培南对 γ-GABA 受体的阻断率远高于美罗培南 [3，9-11]。可选药物少受到药物说明书内容所限，亚胺培南、厄他培南说明书中无中枢神经系统感染适应证，相应药物的中枢神经系统并发症及临床试验较少。
近年来耐药菌株尤其是泛耐药革兰氏阴性杆菌报道不断增加，对于此类脑膜炎治疗，美罗培南推荐剂量为 2 g，q8 h，另外，延长美罗培南的输注时间至 3～4 h 乃至持续不断输注可延缓其在血液中的代谢，使更多药物进入脑脊液。
1）在 CRE（碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌）感染的治疗
相关指南 [12-13] 都推荐当美罗培南 MIC ≤ 8 mg/L 时使用多黏菌素与美罗培南联合治疗 CRE 感染，并使用大剂量美罗培南延长输注。目前缺乏大剂量亚胺培南、厄他培南治疗 CRE 感染的研究数据。
对于多黏菌素、替加环素均耐药的 CRE 感染，可以试用含厄他培南的双碳青霉烯类抗菌药物联合治疗方案。CRE 所致严重的感染如脑膜炎、心内膜炎、血流感染等可能会采用 3 药联合方案，如碳青霉烯类 + 多粘菌素 + 氨基糖苷类/替加环素 [3]。
2）在 CRAB（碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌）感染的应用
近年来，CRAB 治疗中的一线药物多黏菌素、替加环素，由于低血浆水平和不良反应，临床疗效仍不确切，所以建议 2～3 种药物联合使用，在包含碳青霉烯联合治疗方案里证据相对充分的为多黏菌素与美罗培南联合使用，此时仍需考虑菌株的 MIC 值。
3）在 MDR-PA（多重耐药铜绿假单胞菌）感染的应用
体外抗菌研究结果显示，联合治疗方案在治疗 MDR-PA 上有不同程度的协同作用, 如碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）联合氨基糖苷类/喹诺酮类，目前认为氨基糖苷类对 β-内酰胺类的增效作用略强于氟喹诺酮类。不同种类的碳青霉烯类药物对丙戊酸钠血药浓度具有不同程度的影响，具体见下表。欧洲药品管理局（EMA）建议，应避免同时使用碳青霉烯类药物和丙戊酸，且两者相互作用无法通过监测丙戊酸血浆浓度或调整剂量来监控。丙磺舒能抑制药物在肾小管的分泌，会增加亚胺培南的药时曲线下面积和半衰期并明显降低西司他丁的肾清除率；会使美罗培南的血浆半衰期延长 33%，说明书中不推荐其与丙磺舒联用；和厄他培南联用时，对其半衰期影响较小，无需调整厄他培南的剂量。
3）与以下药物联用可增加神经系统不良反应 [3，14-16]
阿米卡星可能导致亚胺培南血清水平的瞬间升高，增加神经系统不良反应而诱发癫痫发作；与高剂量的茶碱、非甾体抗炎药联用也有易诱发癫痫发作的风险；此外，也有报道更昔洛韦和亚胺培南联用诱发了癫痫。
三种药物致神经系统不良反应的区别：
目前认为碳青霉烯类药物中亚胺培南最易引起神经毒性，对中枢神经系统 γ-GABA 亲和力最大 [9-11]，与亚胺培南相比，美罗培南的中枢神经系统 ADR 发生率较低，在非脑膜炎病人中神经毒性的发生率仅为 0.08%[17]；一篇 meta 分析评估了美罗培南、亚胺培南、厄他培南致癫痫发作的风险 [18]，结论是美罗培南引起癫痫发作的风险可能略低于亚胺培南，与非碳青霉烯类相比，亚胺培南与癫痫发作风险增加相关，而美罗培南、厄他培南与癫痫发作风险增加无关。另外，国内最新的一项关于 ADR 的主动监测研究显示亚胺培南 CNS-ADR 发生率为 3.98% (21/528)、美罗培南为 3.51% (55/1569)[19]。厄他培南说明书中提到致癫痫发生率为 0.4%，目前尚缺乏厄他培南和其他碳青霉烯类药物头对头的神经系统安全性比较研究。
本文审核：中国医大附属盛京医院 副主任药师 刘晓东丁香园呼吸时间长期征稿
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本文作者：黑龙江省第四医院 药剂科 常苗苗
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题图：站酷海洛
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