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β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征和主要治疗靶点。β淀粉样蛋白前体（APP）裂解酶1（BACE1）是Aβ生成的关键酶，之前的研究表明，AD患者的免疫系统可能出现异常，产生针对自身组织的抗体（例如BACE1自身抗体），这类自身抗体可能对大脑产生反应，进一步加剧AD病理。
来自大坪医院的王延江、刘雨辉研究团队以及来自墨尔本大学弗洛里研究所的Colin L. Masters讨论了BACE1自身抗体水平与Aβ沉积的长期变化和认知衰退的关系。
研究发现，AD患者血浆中BACE1自身抗体水平升高，这种自身抗体不仅不能通过抑制BACE1活性来减缓Aβ沉积，反而促进了AD病理发展，包括Aβ沉积、tau蛋白的过度磷酸化和神经炎症。
细胞实验表明，BACE1自身抗体可能通过抑制PPARγ信号传导，增加了BACE1的表达，进而加速了Aβ的产生。
研究发表在Acta Neuropathologica杂志上。
研究受试者分别来自重庆和澳大利亚。重庆队列包括从大坪医院神经内科招募的55名散发性AD患者、28名非AD但痴呆患者和70名认知正常（CN）受试者；澳大利亚队列（AIBL队列）来自澳大利亚影像、生物标志物和生活方式（AIBL）研究，包括162名Aβ-PET-受试者（CN）、169名Aβ-PET+但认知正常受试者（临床前AD）和31名Aβ-PET+且认知受损患者（临床AD）。
在重庆队列中，各组之间平均年龄和中位教育水平没有差异，AD组ApoE ε4携带者比例较高（45.5%）。AIBL队列中，临床AD组年龄比另外两组较大，但是未达到统计学显著性，ApoE ε4携带者比例较高（80.65%）。
不同诊断或临床阶段受试者的血浆BACE1自身抗体水平不同
通过对受试者的BACE1自身抗体水平、大脑Aβ负担和认知水平进行检测，可以知道，不同诊断或临床阶段受试者的BACE1自身抗体水平不同。但是在所有受试者中，BACE1自身抗体水平与受试者大脑Aβ负担呈正相关，与认知功能呈负相关。
重庆队列中，AD患者的BACE1自身抗体水平显著高于非AD痴呆组和认知正常组，非AD但痴呆组和CN组之间没有显著差异。AIBL队列中，Aβ-PET+者的BACE1自身抗体水平显著高于Aβ-PET-者，临床AD患者显著高于临床前AD和CN受试者。
BACE1自身抗体与Aβ负担和认知功能的关系
基于这些发现，研究人员评估了BACE1自身抗体对AD相关病理的影响。
体外研究显示，BACE1自身抗体可以识别人类和小鼠大脑中的内源性BACE1蛋白，与神经元细胞膜具有良好的结合亲和力。通过皮下植入渗透泵向AD小鼠脑室递送BACE1自身抗体，与对照组相比，小鼠工作记忆和探索行为受损，而运动能力和焦虑水平没有受到影响，也就是说，BACE1自身抗体加重了AD小鼠的行为缺陷。
BACE1自身抗体加剧了AD小鼠的行为缺陷
BACE1水平也受到BACE1自身抗体的影响。BACE1自身抗体处理后，小鼠BACE1表达上调，导致总Aβ斑块和紧致型Aβ斑块面积明显增大。Aβ降解酶（包括IDE和NEP）及Aβ转运蛋白没有受到影响。
BACE1自身抗体还会加剧小鼠大脑中的tau过度磷酸化。在BACE1自身抗体治疗后，tau蛋白在多个位点（包括pT181、pT231和PS396）的磷酸化水平增加，激活小胶质细胞（CD68+）和激活星形胶质细胞（GFAP+）的面积显著增加，海马区神经元死亡增加，进一步加重了小鼠的AD病理。
BACE1自身抗体抑制PPARγ表达
接下来，研究人员讨论了BACE1自身抗体促进BACE1表达的机制。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核内受体蛋白，广泛参与调节脂质代谢、糖代谢、炎症反应等多个生理过程，也是调节BACE1表达的经典信号通路，抑制PPARγ会导致BACE1表达上升。在本次实验中，研究人员发现，BACE1自身抗体处理后，PPARγ的表达水平下降，BACE1自身抗体可能是通过抑制PPARγ促进BACE1表达的。
总的来说，研究发现AD患者体内BACE1自身抗体水平升高，通过上调BACE1表达，促进Aβ生成，从而加剧AD病理。
Wang Y R, Zeng X Q, Wang J, et al. Autoantibodies to BACE1 promote Aβ accumulation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease[J]. Acta Neuropathologica, 2024, 148(1): 57.
本文作者丨王雪宁