治疗阿尔茨海默病新思路:抑制这种酶,有望降低致病tau蛋白积累

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在包括阿尔茨海默病在内的超过20种神经系统疾病中,tau蛋白在神经元与神经胶质细胞中的积累是重要的病理特征。作为一类重要的神经元蛋白,正常状态下的tau蛋白参与微管网络的组装,支持细胞内运输。但当tau蛋白经历过度磷酸化的异常修饰,这些tau蛋白会错误折叠、传播到邻近细胞中,聚集形成纤维缠结。

现在,贝勒医学院Huda Zoghbi教授领导的团队揭示了致病性tau蛋白聚集的关键过程。这项发表于《自然-神经科学》的最新研究指出,酪氨酸激酶2(TYK2)通过介导特定位点的磷酸化,促进了正常tau蛋白向错误折叠的tau蛋白聚集体的转变,导致阿尔茨海默病的进展。根据这一发现,部分抑制TYK2的水平有望成为降低tau蛋白水平和毒性,从而治疗阿尔茨海默病的策略。

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Zoghbi教授团队此前的研究已经发现,TYK2酶是tau蛋白水平的潜在调节剂,它可以在酪氨酸残基上添加磷酸基团,这个磷酸化过程在调控tau蛋白积累方面起着至关重要的作用;此外,敲除TYK2基因可以降低人类细胞中的tau蛋白水平。

在最新研究中,该团队进一步探索了TYK2如何将可溶性tau蛋白转化为致病的tau蛋白缠结,从而驱动神经退行性进展。

研究团队利用人类细胞和tau蛋白驱动的痴呆症动物模型,首次证明TYK2对tau蛋白的修饰会导致tau蛋白介导的疾病。研究发现,TYK2在酪氨酸29的特定位置为tau蛋白添加磷酸基团,这种修饰使得蛋白对自噬产生抗性,从而稳定人类细胞和小鼠神经元中的tau蛋白水平。经过修饰的tau蛋白无法清除,因此会在大脑中积聚。

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图片来源:123RF

这项发现表明,调控TYK2可能有助于调节tau蛋白聚集以及后续神经退行性疾病。研究团队在两种小鼠模型中测试了部分抑制TYK2的效果,发现这足以降低tau蛋白水平并减少其积累。因此,部分抑制TYK2可能成为一种减少tau蛋白积累和毒性的新策略。

作者指出,已经有科学家开发出TYK2抑制剂,并针对其他适应症进行了临床试验。因此,研究团队接下来计划检验这些抑制剂能否进入大脑并降低tau蛋白水平,以探索其对阿尔茨海默病和tau蛋白诱发的痴呆症的潜在影响。

参考资料:
[1] Kim, J., Tadros, B., Liang, Y.H. et al. TYK2 regulates tau levels, phosphorylation and aggregation in a tauopathy mouse model. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01777-2
[2] TYK2 transforms tau from ‘good guy’ to a ‘bad guy’ that contributes to Alzheimer’s disease. Retrieved on Nov. 12 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1063898

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