编者按

遗传代谢性肝病（IMLD）是因基因缺陷导致肝脏功能或结构异常的一类疾病，可以在儿童、青少年、成人等多个年龄段发病。其病因复杂、种类繁多、临床表现多样且无特异性。虽单一病种患病率低，但总体发病率不低。由于常规检查方法的局限、特异性检测方法和设施的缺乏、对该组疾病认识不足等原因，误诊、漏诊常有发生，从而延误治疗。在第十届“丝路肝病”学术会议上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授/吴芃萱分享了可表现为脂肪肝的IMLD的诊疗思路。

遗传代谢相关脂肪肝发生机制

遗传代谢相关脂肪肝是由于基因缺陷影响肝脏对脂肪酸的摄入、外排或对糖、脂肪、氨基酸等物质的正常代谢，最终导致脂肪在肝脏堆积的一组疾病。这类脂肪肝总体为罕见病，在婴儿中相对多见，但成人也能出现。

表1. 婴儿、儿童与成人中可见的遗传代谢相关脂肪肝

儿童与成人遗传代谢相关脂肪肝的诊断思路与手段

01 诊断思路

对于儿童遗传代谢相关脂肪肝的诊断，如果患儿（尤其＜5岁）无非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的危险因素（例如BMI升高、中心性肥胖、胰岛素抵抗、有NAFLD或2型糖尿病家族史、静坐不动的生活方式等）而出现脂肪肝时，应高度警惕IMLD。儿童遗传代谢相关脂肪肝，可合并出现不同类型的临床表现，例如急性肝功能衰竭、新生儿高结合胆红素血症、肝脾肿大，以及精神、运动发育迟滞等。需指出的是，对于有代谢综合征相关因素而诊断为NAFLD的患儿，若体重减轻后AST、ALT水平仍未能好转或正常时，也应警惕IMLD。

对于成人脂肪肝的IMLD诊断，首先需要排除酒精、代谢综合征等相关因素。相较于儿童，成人脂肪肝的IMLD种类相对较少，可见于肝豆状核变性、遗传性血色病（需注意的是：该病相关基因变异对NAFLD发生无直接致病作用，只是在西方白种人中发现罹患NAFLD易感性增加：p.C282Y纯合变异NASH发生风险增加约10倍）、肝脾肿大的糖原累积病（GSD）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LAL-D）等。此外，如果中青年（尤其男＜55岁，女＜60岁）罹患脂肪肝，若出现冠心病、黄瘤，外周血胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高等，需考虑家族性高胆固醇血症（FH）。脂肪肝患者如果合并外周血胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白B（ApoB）降低甚至测不出，应注意无β脂蛋白血症（ABL）、家族性低β脂蛋白血症（FHBL）等疾病。

图1. 成人脂肪肝遗传代谢肝病的诊断流程

02 诊断线索——临床症状

应注意从临床症状中寻找诊断线索。若出现反复呕吐及慢性腹泻，应排除蛋白及糖不耐受可能，如遗传性果糖不耐受、半乳糖血症、尿素循环障碍等。若有明显的生长迟缓，应怀疑GSD、希特林蛋白缺乏症、酪氨酸血症I型。若有多系统受累，如存在神经系统表现及眼部K-F环应考虑肝豆状核变性（WD）；如患者合并轻重不等的心肌病、骨骼肌病，应考虑脂肪酸氧化障碍、GSD（Ⅲ型、Ⅳ型）等；如合并呼吸道症状，反复肺部感染，应注意排除囊性纤维化（CF）及α1-抗胰蛋白酶缺乏症；如存在肌肉、心脏、周围神经等多系统受累，应考虑线粒体呼吸链疾病可能。

03 诊断线索——肝脏病理

对于不明原因的脂肪肝，推荐行肝穿活检病理检查。WD、半乳糖血症、糖原贮积症、果糖耐受不良等可引起大泡性脂肪肝；尿素循环酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷、线粒体呼吸链疾病则多引起小泡性脂肪肝。尿素循环障碍、氨基酸代谢病出现危象时，可以表现为一过性脂肪肝。如肝细胞HE染色呈植物样细胞改变、PAS染色阳性显示大量糖原颗粒沉积应考虑GSD；如发现汇管区周围肝细胞铜颗粒沉积则考虑WD；如合并胆汁淤积，在排除胆道机械梗阻后应注意希特林蛋白缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）、CF及α1-抗胰蛋白酶缺乏症可能。

表2. 脂肪肝遗传代谢肝病的病理表现

03 诊断线索——实验室生化检查

实验室生化检查可反映体内代谢异常，有时可提示诊断方向，应注意解读。许多IMLD在实验室检查中都有一些特异性指标。例如肝豆状核变性患者常出现血清铜蓝蛋白降低、非铜蓝蛋白结合铜升高、24h尿铜升高。遗传性血色病患者的血清铁、转铁蛋白饱和度、铁蛋白水平多会升高。

从生化代谢异常看，若患者合并常见肝病难以解释的意识障碍、血氨升高，应警惕成人型瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）及原发性肉碱缺乏症（PCD）。若患者有反复发作的酮症性低血糖，表现为短期空腹不耐受，应考虑肝脏GSD；如低血糖表现为低酮性，由饥饿和感染诱发，应警惕PCD、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症、脂肪酸氧化障碍、希特林蛋白缺乏等；如低血糖在摄入果糖后出现，应考虑遗传性果糖不耐受（HFI）；此外部分线粒体呼吸链疾病也可导致低血糖。若患者合并血乳酸升高，应注意排除呼吸链缺陷、GSDⅠ及线粒体脂肪酸氧化缺陷。

表3.脂肪肝遗传代谢肝病的生化代谢异常表现

04 诊断线索——影像学

熟知常见IMLD的特征性影像学改变，有助于快速诊断；而患者出现不明原因的多脏器影像学异常，尤其存在器官发育缺陷时，应高度怀疑IMLD。例如，郑素军教授团队近来确诊1例“丙氨酸转氨酶和GGT反复异常10余年、血糖升高2年”的肾囊肿-糖尿病综合征患者。患者多次肝穿病理提示脂肪肝，后通过CT检查发现其胰腺发育缺失，胰体、胰尾缺失，双肾多发囊肿，从而怀疑该病，应用多重连接依赖式探针扩增检测到HNF1B基因Exon1-9杂合缺失而确诊。

05 诊断手段——基因检测

基因检测是明确IMLD诊断的有效手段。外显子区域只占人类基因组约1%，而该区域的基因变异可解释约85%的遗传代谢性疾病。全外显子组测序（WES）随着测序成本的降低和普及，越来越得到广泛应用，为诊断IMLD提供了强有力的工具。WES使用过程中，临床医师应能掌握其基本原理、技术优点及缺陷，掌握一定的生信分析方法，以临床思维为主导，正确解读与分析其结果，尤其是假阴性结果。必要时可及时与实验室技术人员沟通、讨论、启动再分析。

小 结

与patatin 样 磷 脂 酶 结 构 域 蛋 白 3（PNPLA3）、跨 膜 6 超 家 族 成 员 2（TM6SF2）、葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）等基因多态性增加罹患NAFLD/MASH、肝硬化和 HCC的易感性不同，遗传代谢性脂肪肝一般是指由基因变异而导致肝细胞脂肪变性的一组疾病。儿童、BMI不高的患者（瘦人）出现脂肪肝，应高度警惕IMLD的可能性。IMLD的诊断需要剥丝抽茧，综合分析。对此类患者，需仔细检查是否存在肝外脏器的损伤，并密切关注生化指标的异常变化。肝脏病理学检查可为诊断提供重要线索，而基因检测则是进一步明确诊断的有效手段。