自1869年水合氯醛首次用于治疗失眠以来，镇静催眠药已历经长足的发展。我国临床上最常用的镇静催眠药主要有两类：一类是以地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮等为代表的苯二氮䓬类药物（BZDs），另一类是以唑吡坦、右佐匹克隆等为代表的非苯二氮䓬类药物（non‑BZDs）。
当前临床使用的BZDs和non‑BZDs均属于苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs），可以改善患者的失眠症状，但仍存在诸多安全性问题，如药物依赖、日间功能损害相关安全隐患等。在这一背景下，北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授围绕镇静催眠药的安全性分享精彩观点，希望对临床工作有所帮助。
时杰 教授
北京大学中国药物依赖性研究所
医学博士，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，教育部长江学者特聘教授 北京大学中国药物依赖性研究所常务副所长 药物依赖性研究北京市重点实验室主任 中国毒理学会药物依赖性专委会主委 国家禁毒委中国毒品滥用防治专委会副主委兼秘书长 中国睡眠研究会副理事长 海峡两岸医药卫生交流协会睡眠医学专委会副主委兼秘书长
日间功能受损、药物依赖——BZRAs的使用仍存在一系列安全问题
近年来，BZRAs在失眠治疗中的安全性问题持续受到关注，部分药物的临床应用呈下降趋势。
具体而言，短期使用BZRAs治疗失眠的患者可出现疲劳、眩晕、过度嗜睡、记忆力受损及相关日间功能损害，症状严重者或因此面临更高的交通事故风险；长期使用BZRAs时，尽管部分短期不良反应可能因机体耐受而逐渐消退，但精神运动功能减退和记忆力损害等症状却会持续存在[1-3]。
不仅仅是日间功能受损，长期或过量使用BZRAs还会导致人体对药物产生躯体依赖性，表现为耐受性增强、停药后反弹性失眠等。有研究发现，长期使用BZRAs的患者在突然停药后可出现戒断症状，其中高达40%的患者会经历中度到重度的戒断反应。即使在短期使用BZRAs的患者中，也有15%-44%的使用者会出现中到重度的稽延性戒断症状[4]。
尤其需要警惕的是，有药物滥用史或精神病史的患者BZRAs成瘾风险会显著增加。另外，近年来出现了一些因过量使用镇静催眠药而引发躁狂样症状的病例报告。尽管此类病例较为罕见且机制尚未完全明确，但其潜在的危害性不容小觑。
非选择性作用于GABAA受体亚基，GABAA受体完全激动——BZRAs的药物作用机制与不良事件密切相关
BZRAs不良事件和成瘾机制较为复杂，主要涉及药物发挥作用的神经生物学基础，以及戒断后长期心理渴求的分子机制等，这也是目前基础-临床研究的重要课题方向。
γ-氨基丁酸A型受体（GABAA）受体包含多个亚基，其中α1亚基是与睡眠最相关的亚基。BZDs非选择性作用于GABAA受体的α1、α2、α3、α5亚基发挥药理作用，除发挥镇静催眠作用及产生抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛等效应外，也会导致遗忘、成瘾等不良反应[1]。non‑BZDs虽可选择性作用于GABAA受体的α1亚基，但高剂量时对其他的受体亚基也有一定的作用，同样会有出现成瘾和戒断症状的风险。
另外，BZDs和non‑BZDs均属于GABAA受体的完全激动剂。长期使用GABAA受体完全激动剂容易诱导GABAA受体脱敏，使得GABAA受体的表达升高，并使多巴胺神经元放电增加，从而导致耐受和戒断症状。同时，GABAA受体完全激动剂可以诱导更大程度和更快频率的氯离子通道开放，使得更多氯离子内流，带来更深程度的抑制性突触后电位，下游抑制性信号传导更强，进而产生更强的睡眠中枢抑制作用。临床中可以观察到，BZRAs较容易导致次日觉醒不佳，造成日间功能损害。
选择性作用于GABAA受体α1亚基，部分激动GABAA受体——地达西尼为失眠患者减轻药物安全之忧
2023年年底，1类创新药地达西尼胶囊获国家药品监督管理局批准上市。作为失眠领域首个GABAA受体选择性部分激动剂，地达西尼为广大患者增添了新的、更安全的选择。
首先，地达西尼可选择性作用于GABAA受体α1亚基，进而避免BZDs作用于其他α亚基导致的不良影响。
其次，地达西尼部分激动GABAA受体，对于GABAA受体介导的神经抑制性信号转导增强程度没有完全激动剂那么强烈[4]，进而可以带来相对适度的睡眠中枢抑制作用，达到维持夜间催眠和次日觉醒的合适平衡，减少思睡、疲劳、认知功能减退等日间损害。也正是由于对GABAA受体的激动程度比GABAA受体完全激动剂温和，地达西尼不容易诱导受体脱敏，更能潜在地降低依赖和成瘾风险。
不仅如此，地达西尼具有独特的代谢途径。与大多数临床药物经由CYP450酶代谢的方式不同，地达西尼主要通过黄素单加氧酶（FMO）代谢[4]。尤其是在共病治疗时需采取联合用药方案的情况下，地达西尼这一特点显著降低了药物间发生相互作用的潜在风险。
小结
当前失眠障碍治疗普遍应用的BZDs和non‑BZDs均属于BZRAs类镇静催眠药，虽可以有效改善失眠症状，但同时也容易带来日间功能损害、药物依赖等一系列不良事件。地达西尼作为GABAA受体选择性部分激动剂，可避免过度激活导致的日间功能损害等不良反应的发生，为广大失眠患者提供了更加安全的用药选择。