现代抗逆转录病毒治疗（ART）显著降低了艾滋病事件的发生率，并大幅提高了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（PWH）的预期寿命。然而，随着这一进展，HIV护理提供者面临的是越来越多的PWH患者伴有严重合并症。其中，非艾滋病定义的恶性肿瘤（NADM）已成为PWH死亡的主要原因之一。
PWH中NADM的风险受多种因素影响，尤其是高流行致癌病毒的合并感染及吸烟；HIV诱导的免疫激活与炎症被认为是NADM发病率上升的另一重要因素，其病理生理机制涉及对病毒的免疫反应、促炎细胞因子的生成、激活的淋巴细胞与巨噬细胞对HIV基因产物的表达、免疫缺陷导致的其他病毒再激活与复制，以及肠道细菌菌群向体循环的转移。即使在病毒抑制的PWH中，慢性免疫激活也可能持续，导致免疫资源耗尽（类似与衰老相关的免疫衰老过程），进而造成免疫功能障碍。
作为HIV感染中缺陷性T淋巴细胞的替代标志物，CD4:CD8比值近年来再次引起了广泛关注。CD8细胞计数的增加导致该比值降低，在接受有效治疗且病毒学抑制良好的个体中甚是明显，这可能是免疫异常和慢性炎症显著的亚群的特征。研究表明，接受抗逆转录病毒治疗且CD4细胞计数较高但CD4:CD8比值较低的患者，可能面临免疫衰老的风险。
CD4:CD8比率或CD8细胞计数是否可作为先天性和适应性免疫激活的标志物，并用于预测特定类型的癌症，仍需进一步研究验证。在大型观察性研究中深入探讨这些问题具有重要意义，因为识别高风险PWH对于通过强化预防计划和筛查策略来优化患者管理至关重要。例如，低剂量CT扫描筛查在高危人群中已显示出降低肺癌死亡率的效果，而积极监测与病变治疗相结合则显著降低了PWH中高度鳞皮内病变患者肛门癌的风险。
近期，Clinical Infectious Diseases期刊发表了一项研究，在综合考虑已知的癌症风险因素和社会人口特征后，研究评估了CD4:CD8比率和CD8细胞计数是否可能成为NADM、艾滋病定义的恶性肿瘤（ADM）及特定癌症风险的有用生物标志物。
doi:10.1093/cid/ciad671
研究方法
研究了CD4:CD8比例与非PWH的恶性肿瘤（NADM）、PWH的恶性肿瘤（ADM）和接受ART治疗的HIV感染者（PWH）中最常见的癌症组的风险之间的关系，并测量了CD4和CD8细胞计数以及基线病毒载量。研究者开发了Cox比例风险模型，调整了癌症风险的已知混杂因素以及CD4:CD8比率的时间依赖性累积和滞后暴露，以解释时间演变的风险因素并避免反向因果关系。
研究结果
在2012年1月1日至2020年12月31日期间，研究对30,816名18岁以上的PWH患者进行了随访，其中1481名患者被诊断出恶性肿瘤，发病率为8.08/1000人年（95%CI 7.67-8.50）。NADM和ADM的发病率分别为6.32/1000人年（95%CI 5.96-6.69）和1.93/1000人年（95%CI 1.74-2.14）。11,569名患者因未记录CD4和CD8细胞计数、未开始ART或随访时间<12个月被排除，最终分析纳入19,247名患者和730例恶性肿瘤患者（图1）。
图1.HIV感染者选择流程图和特定类型恶性肿瘤数量概述
缩写：HIV，人类免疫缺陷病毒
表1.基线时CD4细胞、CD8细胞和HI病毒载量的HIV感染者中，每个免疫组首次诊断出癌症的类型和频率
缩写：HIV，人类免疫缺陷病毒。
a 与吸烟相关的头部和颈部恶性肿瘤包括口腔、下咽和口咽、喉癌、唾液腺、鼻窦/鼻腔和未指定的亚型。每种癌症都代表了该群体内诊断出的第一种癌症。
在RESPOND数据库中，总体人群与最终分析人群的基线社会人口统计学和临床特征进行了比较，结果显示两者相似。
表2详细列出了分析中纳入的个体及患有特定癌症个体的基线特征。
相较于分析中纳入的PWH，患有癌症的PWH通常年龄更大。
在吸烟相关恶性肿瘤患者中，白人、吸烟者、基线丙型肝炎状态阳性及PWID（注射毒品者）的比例较高。
BMI相关恶性肿瘤在异性恋者、女性及肥胖者中更为常见；
感染相关恶性肿瘤则在男性及乙型肝炎阳性个体中更为常见。
癌症诊断时接受ART的中位时间从ADM的9.1年（95%CI 4.3-16.4）到吸烟相关恶性肿瘤的15.0年（95%CI 8.8-19.0）不等，这表明研究分析中纳入的恶性肿瘤患者主要是长期接受治疗的PWH。
表2. CD4细胞患者的基线特征
基线、总体和突发癌症患者的CD8细胞和HI病毒载量丙型肝炎阳性定义为可检测的RNA或免疫球蛋白G（IgG）抗体检测呈阳性;乙型肝炎阳性定义为表面抗原阳性。
缩写：ART，抗逆转录病毒治疗; PWH，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。
当比较CD4:CD8比率<0.5和CD4:CD8比率 >1.0时，估计的平均aHR范围为1.03（BMI相关恶性肿瘤）至2.61（艾滋病定义的恶性肿瘤）。
与CD4:CD8比率>1.0相比，CD4:CD8比率<0.5与感染相关恶性肿瘤（aHR 2.03; 95%CI 1.24-3.33）和艾滋病定义恶性肿瘤（aHR 2.61; 95%CI 1.10-6.19）显著相关。
CD4细胞计数<350个细胞/μl会增加NADM的风险（aHR：1.65; 95%CI：1.26-2.15），易发生ADMs（aHR 3.48; 95%CI 2.06-5.86）、感染相关恶性肿瘤（aHR 2.62; 95%CI 1.79-3.83）、吸烟相关恶性肿瘤（aHR 2.25; 95%CI 1.56-3.23）和BMI相关恶性肿瘤（aHR 1.74; 95%CI 1.02-2.97）。
在调整后的分析中，CD8细胞计数与分析的任何恶性肿瘤之间的关联均不具有统计学意义。
HIV病毒载量＞200拷贝/mL是ADM（aHR 31.71; 95%CI 20.10-50.01）和感染相关恶性肿瘤（aHR 6.33; 95%CI 4.71-8.51）的重要驱动因素。
图2总结了癌症的调整风险比（aHR）。
图 2. 免疫学和病毒学因素对非艾滋病定义、艾滋病定义、感染、吸烟和体重相关恶性肿瘤的调整危险比
所有模型均根据年龄、性别、风险和种族进行了调整。与感染相关的恶性肿瘤模型根据基线慢性丙型肝炎和乙型肝炎状态进行了进一步调整。与吸烟相关的恶性肿瘤模型根据滞后 12 个月的吸烟状况进行了进一步调整。与体重指数相关的恶性肿瘤模型根据基线体重指数进行了调整。
参考类别为 CD4:CD8 比率滞后 12 m ≥1.0，CD4 滞后 12 m ≥50 cells/μL，HI 病毒引线滞后 12 m ≤200 copies/mL。
排除数据完整性低于70%的个体和不定期收集CD8细胞计数的个体后，吸烟相关恶性肿瘤的结果依然稳健，减少了选择偏差的风险。将吸烟视为二元时变暴露而非区分当前和过去吸烟者，结果不受影响，但额外分析显示当前吸烟状况与恶性肿瘤的关联性更强。
无论是在24个月和36个月的点滞后暴露，还是累积滞后暴露和基线暴露的情况下，敏感性分析结果均稳健。当限制免疫学和病毒学因素的外推时间为12个月时，模型估计值与不受时间限制的外推模型相似，表明外推程序不会引入偏差。根据舍恩菲尔德残留的时间独立性测试，所有最终模型都满足考克斯回归模型的比例假设。根据均低于阈值5的方差膨胀因子，未检测到多重共线性。
CD4:CD8比率低于0.5（高于1.0）与12个月时间滞后的ADM和感染相关恶性肿瘤风险较高独立相关（调整后的风险比分别为2.61 [95%置信区间CI 1.10-6.19]和2.03 [95% CI 1.24-3.33]）。CD4细胞计数低于350个细胞/μL与NADM和ADMs的风险增加有关，感染、吸烟和体重指数相关的恶性肿瘤也是如此。
在这项大型前瞻性跨国队列研究中，对2012年至2020年间接受ART治疗的个体进行了跟踪，发现低CD4:CD8比例与ADM和感染相关癌症的风险显著较高相关，且与CD4细胞计数无关。CD8细胞计数升高并非任何恶性肿瘤的重要标志物，而CD4细胞计数低于350个细胞/μL与本分析中研究的所有恶性肿瘤的风险较高有关。未受抑制的HIV病毒载量与ADM和感染相关癌症（包括ADM）的风险大幅增加有关。因此，低CD4:CD8比率所代表的免疫功能改变可能额外影响ADM和感染相关癌症的致癌作用，并成为这些恶性肿瘤低CD4细胞计数的重要补充标记物。
多项队列研究发现，CD4:CD8比率与非艾滋病定义的恶性肿瘤及其他临床事件的风险之间存在关联，但由于方法、样本量和数据缺失等问题，结果不一致。例如，ART-CC队列未发现关联，但缺乏吸烟数据；ICONA和泰国队列发现低比率增加风险，但样本量有限；APROCO队列首次报告低比率与非艾滋病死亡风险增加有关；退伍军人队列发现低比率与肺癌风险增加有关；COHERE队列发现卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤风险增加；瑞士HIV队列未发现低比率与某些癌症风险增加有关；NA-ACCORD队列发现低比率与多种癌症风险增加有关。本研究进一步证明了在抗逆转录病毒治疗（ART）存在下，慢性免疫激活与非艾滋病死亡风险之间的关联，感染相关癌症尤需重视。
这项分析的优势包括样本量大、包含多种癌症事件、控制了已知癌症风险因素、考虑了多种病毒学和免疫学因素，并使用了时间更新的协变量来反映随时间变化的免疫学和病毒参数。研究还考虑了12个月的滞后暴露以排除反向因果关系，并进行了敏感性分析以确保结果的稳健性。研究也存在以下局限性：未使用立方样条曲线和加权累积暴露量来捕捉更复杂的非线性关系，无法系统研究四个时变因素之间的复杂关系，缺乏细菌性肺炎、巨细胞病毒和人类乳头瘤病毒感染的信息，以及未能考虑饮酒因素。此外，研究中未获得血浆白细胞介素-6或D-二聚体水平等其他炎症标记物的数据，这些都可能影响模型的准确性，但研究仍表明CD4:CD8比率对肺癌风险的影响在调整细菌性肺炎发病率后仍然显著。
结 论
这项大型队列研究涵盖了欧洲和澳大利亚的PWH数据，结果显示CD4细胞计数<350个细胞/µL与任何研究的恶性肿瘤风险增加相关。该研究进一步提供了证据，表明低CD4:CD8比率会增加阿霉素和感染相关恶性肿瘤的风险。因此，定期监测CD4细胞和CD4:CD8比例可能为较晚启动ART且未分别实现高于350细胞/µL和>1.0的免疫恢复的个体提供增强的癌症筛查策略，从而带来益处。本研究结果强调了早期HIV诊断和启动ART并终生抑制HIV的重要性，除了其他相关临床事件外，还能降低ADM和NADM的风险。对于免疫功能恢复不充分的PWH，除加强癌症筛查计划的戒烟咨询外，是否还能受益于其他措施，尚需进一步研究。接受了ART治疗的PWH中，低CD4:CD8比率与ADM和感染相关癌症相关，且与CD4和CD8细胞计数无关，这可能提醒临床医生进行癌症筛查和预防NADM。
参考文献：
Chammartin F, Mocroft A, Egle A, et al. Measures of Longitudinal Immune Dysfunction and Risk of AIDS and Non-AIDS Defining Malignancies in Antiretroviral-Treated People With Human Immunodeficiency Virus. Clin Infect Dis. 2024;78(4):995-1004. doi:10.1093/cid/ciad671