‌世界肺炎日特辑|为什么都说儿童肺炎支原体肺炎“难缠”?

近年来,儿童肺炎支原体肺炎(MPP)发病率呈现出明显的上升趋势[1]。作为我国5岁以上儿童最主要的社区获得性肺炎(CAP)[2],儿童MPP频频登上热搜,近年来各项流行病学研究中的患病数据更是令人担忧。据我国东部地区30,000余份儿童聚合酶链式反应(PCR)标本及支气管镜检查结果,2023年7月以来肺炎支原体(MP)阳性率最高时可达到50%;北京地区数据则显示,2023年秋冬季门诊患儿MP阳性检出率为25.4%,住院患儿阳性率高达48.4%,呼吸科病房中已有超半数患儿被确诊为MPP[1]


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图1 2023年MPP患病率上升相关新闻报道


大批MPP患儿相继涌入门诊和病房,以发热、咳嗽为主要临床表现,且其中不乏发展为难治性肺炎支原体肺炎(RMPP)及重症支原体肺炎(SMPP)的患儿出现塑形支气管炎、胸腔积液、大面积肺实变和坏死、肺栓塞等并发症[2],给医疗系统带来了巨大压力。面对这一形势,广大医护人员纷纷对儿童MPP发出二字评价——“难缠”。


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图2 各医院微信公众号发文表明MPP“难缠”





儿童MPP治疗的“三座大山”:耐药、混合感染、重症比例上升



是什么致使我国儿童MPP如此“难缠”呢?横观各项研究分析结果,三大原因率先浮出水面:MP耐药性增强、MP与其他病原体的混合感染情况增多、SMPP患病率显著上升。

MP对大环内酯类抗菌药的耐药性增强

大环内酯类抗菌药一直是临床上治疗儿童MP感染的首选药物,然而近年来MP对该类药物存在明显的耐药问题[3]。2023年的4-10月,上海一项研究在813例MPP患儿住院当日采集了咽拭子标本,并筛查了MP的大环内酯类耐药基因突变情况。研究结果显示,813例MPP住院患儿中有627例(77.1%)检测出了大环内酯类耐药基因突变情况[4]

不仅如此,该研究对MP的耐药情况作出了分时段的进一步分析,结果显示MP在流行高峰期(8-10月)的耐药率达71.9%,非流行期(4-6月)的耐药率更高达93.9%。进一步分析指出,对于流行高峰期耐药的MPP患儿,采用大环内酯类药物联合糖皮质激素的治疗方案效果并不理想,因此建议加用四环素类药物以有效控制MP感染[4]

MPP的耐药情况在北方地区同样得到了验证。北京地区一研究对2023年秋冬季MP对大环内酯类抗菌药物的耐药情况进行了监测,结果显示MRMP的检出率已经逼近100%[1]
MP与其他病原体的混合感染情况增多

除了MP对大环内酯类抗菌药物存在耐药性,MP常与其他病原体混合感染[5,6,7]也是导致当前儿童MPP不易攻克的一大原因。2022年,江苏苏州一项纳入8,274名CAP住院病例的临床研究[8]对儿童MP混合感染情况进行了分析。结果显示,2,184例MP感染患儿中1,061例(48.6%)为单纯的MP感染;而其余1,123例(51.4%)则混合感染了其他病原体,即混合感染率已高达51.4%。另有研究数据显示,在危重病例中,MP混合感染的发生率可达到30%-60%[7]

关于MP合并感染的病原体,临床实践中已经发现了细菌、病毒以及多种非典型病原体。今年,我国一项关于儿童MPP病原检测的多中心临床研究[9]收集了4家医院、298例MPP患儿的病历资料。值得注意的是,298例患儿中142例(47.7%)呈现多重病原学检测阳性结果(见表1),MP合并感染病原体种类多达10种以上,其中主要的病原菌包括肺炎链球菌、A族链球菌、流感嗜血杆菌以及金黄色葡萄球菌

表1各地区MPP患儿其他呼吸道病原体检出情况[例(%)][9]
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注:各地区的总病例数为:天津75例、上海77例、温州59例、成都87例
SMPP的比例显著上升

近年来,随着MP感染率不断攀升,儿童SMPP,尤其是那些由MRMP感染所引发的SMPP病例呈现逐年增多趋势,同样给临床治疗带来了许多挑战。此前,我国一项回顾性研究探讨了2006-2016年这十年间华北地区27498名儿科肺炎患者MPP和SMPP的流行情况。研究结果显示,这十年间共37.5%的肺炎患儿被确诊为MPP,其中SMPP患儿的平均占比达到了13.0%。进一步分析表明,SMPP患病率随着时间的推移呈上升趋势,从2006年的0.7%显著增长至2016年的35%。此外,SMPP患儿的平均年龄低于非SMPP患儿[10]

尽管临床已经实施了积极的管理措施,但目前为止SMPP仍然是一个不容忽视的重大挑战。今年上半年,上海一项关于儿童MPP的流行病学研究显示,病房收治的494名MPP患儿中有124例(25.1%)被确诊为SMPP,5岁及以上的MPP患儿群体中SMPP的发病率高达26.4%[11]

SMPP病情进展迅速,大多在病程约1周左右时出现,且临床表现复杂,常伴随有肺内及肺外多种并发症[2]。一旦出现塑形性支气管炎、中等-大量的胸腔积液、大面积肺实变和坏死、肺栓塞等严重情况,便可能导致患儿气促或呼吸困难;肺外并发症出现时,患儿也会有相应脏器损伤的临床表现,导致皮肤粘膜、神经系统、血液系统以及循环系统等出现不同的受损。





米诺环素或成临床儿童MPP治疗的“解困之策”




四环素类抗菌药的临床应用已有70余年历史,其作用机制是与核糖体30S亚基的A位置结合,阻止肽链延长,进而抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成[12]。临床实践表明,米诺环素对敏感或耐药MP及其他多种病原菌具有较好的抗菌活性。


2018年-2019年,湖北武汉一项研究[13]分析了院内987例呼吸道感染患儿咽拭子标本的细菌培养结果及药敏试验结果。结果显示,米诺环素在256例MP培养标本为阳性的患儿中表现出了较高的抗菌活性。


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图3 MP阳性患儿对不同药物的耐药性


在抗菌谱方面,米诺环素作为一种广谱抑菌药物,对常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、立克次体、支原体属、衣原体属均具有抗菌活性[14],低浓度时为抑菌药,高浓度时具杀菌作用。在此前发布的四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识(2024年版)中,专家工作组对米诺环素的抗菌谱和抗菌活性进行了整理:


表2 米诺环素的抗菌谱和抗菌活性[14]

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注:数据来源于桑福德抗微生物治疗指南(第53版)。“++”表示推荐,为一线推荐治疗药物,体外试验活性可信,临床有效、指南推荐;“+”表示有活性,为二线用药,体外试验有活性,与已知有活性药物相比疗效相仿,临床可能有效,临床经验及毒性了解有限,缺乏直接有效证据等原因;“±”表示不确定,抗菌活性及临床疗效不确定,或需与其他药物联合治疗或因耐药而疗效差,与治疗失败有关;“0”表示不推荐,抗菌活性不佳,可能耐药,或药物渗透性不佳,毒性大或缺少治疗有效的证据;MSSA:甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌;MSCNS:甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌;MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌;MRCNS:甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌;VSE:万古霉素敏感的肠球菌;VRE:万古霉素耐药肠球菌;ESBL:产超广谱β内酰胺酶;KPC:肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶;MBL:产金属β内酰胺酶


更重要的是,米诺环素临床治疗SMPP的有效性和安全性也均已得到了验证。此前,北京地区关于米诺环素对耐阿奇霉素SMPP患儿炎症反应的一项研究[15]纳入了112例SMPP患儿,并根据治疗方案差异将受试患儿分为观察组(n=60)和对照组(n=52),对照组予以常规对症治疗,观察组使用米诺环素治疗,结果提示观察组在临床疗效、肺部啰音消失、咳嗽缓解时间等SMPP症状改善及炎症指标降低等方面均优于对照组。


在用药安全性方面,2020年上海一项研究[16]纳入了76例RMPP患儿,其中33例年龄<8岁,43例年龄≥8岁,均给予口服米诺环素治疗,研究结果提示用药后6个月患儿均未发生明显的牙齿变色、牙釉质发育不全、皮肤色素沉着、外周血细胞减少和肝肾功能损害等情况。该研究结果表明,在确保合适的剂量和疗程的前提下,用米诺环素治疗儿童RMPP具有较好的安全性。


小结


临床上,MPP之所以被广大医务人员视为“难缠”之症,可主要归因于三大核心难题:MP耐药性的不断增强、MP与其他病原体混合感染现象的日益普遍以及SMPP发生率的增长。米诺环素作为新型四环素类抗菌药物,对大环内酯类抗菌药敏感或耐药MP及其他多种致病菌具有较好的抗菌活性,且其临床治疗MPP的有效性和安全性均已得到验证。因此,米诺环素可作为8岁及以上的儿童MPP的良好治疗选择之一;对于8岁以下的儿童,在全面评估治疗利弊并征得家长明确知情同意后,也可考虑使用米诺环素进行治疗。

参考文献:

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陈梦雪,李京阳,杨芬,等.儿童大环内酯类耐药重症肺炎支原体肺炎的临床特征及危险因素分析[J].临床儿科杂志,2024,42(03):187-192.

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[14]张海邻,陈瑞杰,董晓艳,等.四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识(2024年版)[J].中国实用儿科杂志,2024,39(09):641-651.DOI:10.19538/j.ek2024090601.

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[16]曾娜,王小洁,孙华君.米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的用药安全性分析[J].药学服务与研究,2020,20(02):137-139.







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