【导读】绘制人类衰老过程中肠道微生物结构变异（SV）的图谱，可能提供肠道微生物组与健康衰老关系的基本知识和机制理解。团队表征了3,230名中国参与者的肠道微生物SV，确定了与衰老、健康老龄化和与年龄相关的慢性病的关键SV。
2024年11月9日，西湖大学医学院、生命科学学院郑钜圣团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Mapping the gut microbial structural variations in healthy aging within the Chinese population”的研究论文。研究结果揭示了与衰老相关的SV中的拷贝数丢失模式，检测到35个核心SV。团队的分析还通过蛋氨酸-同型半胱氨酸通路中的基因，将SV与年龄相关疾病（如慢性肾病）联系起来。
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01319-6
关于衰老
01
衰老是一个普遍且不可避免的过程，其特征是随着时间的推移，在分子、细胞和器官水平上的生理和功能逐渐衰退。近年来，肠道微生物组作为一个新的衰老标志物出现，它在促进自然长寿和影响与年龄相关的整体健康状况方面，发挥着至关重要的作用。人类队列研究提供了宝贵的信息，说明在百岁老人群体和健康老年参与者中，通常观察到某些肠道微生物组的组成变化；某些核心类群，如已知具有抗长寿效应的拟杆菌属，在这两种人群中都有所减少。
这项研究旨在系统地表征3,230名中国中老年参与者的肠道微生物SV特征。团队检查了不同年龄间的SV变化，并识别了几个与衰老相关的SV，以及这些SV编码的关键途径，包括水平基因的转移机制。与健康衰老相关的SV，被发现随时间保持稳定。与复杂植物多糖降解和胆汁酸代谢相关的双歧杆菌假链状菌的3-kbp缺失SV（dSV），可能有助于健康衰老。团队进一步分析了与年龄相关疾病的SV，特别强调了蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢途径中基因在慢性肾脏病（CKD）中的作用。
图形摘要
微生物SVs有助于宿主健康衰老
02
与健康衰老显著相关的Blautia obeum中的1-kbp dSV，包含了lantibiotic保护ABC转运体。此外，另一个dSV（165-166, 173-174, 287-288, 878-879, 959-960, 1,156-1,158, 1,305-1,306, 1,837-1,838, 和 1,903-1,904 kbp）来自Bifidobacterium longum，包含了几个编码参与葡萄糖代谢的酶的基因，包括糖基转移酶、核苷二磷酸糖异构酶和HAD家族水解酶，与健康衰老显著相关。
B. pseudocatenulatum的3-kbp dSV的存在，在GNHS队列中与健康衰老在横断面和纵向上均呈负相关，这种关联在ZMSC队列中成功复制。这个区域中包含的基因编码糖苷水解酶家族43（GH43）和α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶结构域蛋白，表明复杂植物多糖降解与健康衰老状态之间可能存在潜在联系。
团队识别了两种与健康衰老状态相关的胆汁酸，牛磺熊脱氧胆酸和羟脱氧胆酸（HDCA）。同时，团队发现健康衰老相关的SV，B. pseudocatenulatum的3-kbp dSV与血清HDCA之间存在负关联。与其他肠道细菌的健康衰老相关SVs相关的HDCA水平，没有显著差异。此外，HDCA可能介导B. pseudocatenulatum 1,386-1,389 kbp缺失区域与健康衰老之间的关联。这指向了一个潜在的机制，即B. pseudocatenulatum 1,386-1,389 kbp缺失区域，可能与宿主的健康衰老状态相关，HDCA作为一个关键的中介。
微生物SV与健康衰老状态相关
微生物SVs参与多种与衰老相关的疾病的进展
03
团队发现5种可用的血清短链或中链酰基肉碱中的4种，即L-乙酰肉碱、肉碱、丙酰肉碱和辛酸肉碱，与CKD有关联。丙酰肉碱和辛酸肉碱，也被发现与CKD相关的SVs有关联。团队观察到R. bicirculans中的2-kbp dSV，包含编码噬菌体相关蛋白的基因，与GNHS和ZMSC队列中的CKD一致相关。同时，这个dSV与血清辛酸肉碱有关联，这也与CKD有关联。此外，Streptococcus sp.中的1-kbp dSV在GNHS和ZMSC队列中，与CKD一致相关。这个dSV与血清丙酰肉碱呈正相关，而这种代谢物也与CKD呈正相关。这些发现表明，肠道微生物SV可能通过血液中的尿毒症毒素，促进CKD的发展。
微生物SV参与多种衰老相关疾病的进展
总结
04
1. 研究构建了3,230名中老年个体肠道微生物SVs与年龄的关系图，并发现与生理年龄相关的大多数肠道微生物SVs在衰老过程中拷贝数减少。与健康衰老状态相关的SVs随时间保持稳定，并可能在不健康衰老的病理过程中发挥作用。与健康衰老相关的SVs与多种与年龄相关的疾病状况有关，如CKD。
2. 研究鉴定了中国人群中60种微生物的10,367个微生物SVs，与先前研究结果相符。
3. 研究提供了关于肠道微生物组在亚基因组水平上，与年龄相关变化的基础知识。研究发现，与年龄相关的SVs拷贝数减少，包含编码关键途径的基因，如HGT、微生物代谢和ABC转运系统。基于SV的宏基因组关联，可能加深对肠道微生物组与人类健康衰老联系的机制理解。
4. 研究发现了与健康衰老相关的特定SV特征和功能，可能指导管理肠道菌群的干预措施。识别的与衰老和健康衰老相关的SV生物标志物具有潜在的临床相关性，为干预和治疗提供了有希望的目标。
参考资料：
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Hallmarks of aging: An expanding universe
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2.Wilmanski, T. ∙ Diener, C. ∙ Rappaport, N. ...
Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans
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