随着抗生素的广泛使用,抗生素耐药性已成为全球公共卫生面临的重大挑战。其中,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以其高度耐药性对人类健康构成严重威胁。最近,《科学》杂志(Sicence)上发表的一项突破性研究揭示了MRSA高度耐药性的新机制,为开发针对这种“超级细菌”的新型抗生素带来了希望。
研究团队来自英国谢菲尔德大学,他们发现MRSA除了已知的耐药机制外,还能通过一种未知的细胞分裂机制,在高浓度甲氧西林中生存和繁衍。这一发现对于理解MRSA的耐药性具有重要意义,并可能引导科学家开发出新的治疗策略。
甲氧西林属于β-内酰胺类抗生素,其作用机制是通过抑制细菌的青霉素结合蛋白(PBP)来阻止细胞壁的形成和修复,从而杀死细菌。MRSA之所以能够对甲氧西林产生耐药,是因为其拥有mecA基因编码的PBP2a酶,该酶对β-内酰胺类抗生素的亲和力很低,使得抗生素无法有效抑制其活性,导致MRSA能在甲氧西林存在的情况下继续组装细胞壁和分裂。
然而,大多数MRSA的耐药能力有限,只能在略高于最低抑菌浓度的甲氧西林中增殖。而高度耐药性MRSA则能在更高浓度的抗生素环境中生存,这种现象称为异质性耐药性。谢菲尔德大学的研究团队使用原子力显微镜对比观察了高度耐药性MRSA与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的肽聚糖结构,揭示了在高浓度甲氧西林环境中,高度耐药性MRSA的隔膜(septa)出现了独特的小孔径致密网状肽聚糖结构,这种结构在普通MRSA和MSSA中并未出现。
进一步的分子分析发现,高度耐药性MRSA可以在高浓度抗生素环境中切换到第二种分裂模式,这一模式由rpoB基因突变介导。在PBP1活性缺失的情况下,rpoB突变以及其他几种pot突变使得隔膜形成独特的致密网状结构,维持了细胞壁的完整性。
这项研究不仅揭示了MRSA耐药机制的新面貌,还为开发新型抗生素提供了新的研究方向。研究团队进一步找到了几种化合物,能够抑制携带不同mecA、pbp2、pbp1和rpoB突变组合的金黄色葡萄球菌生长。这一发现对于克服对β-内酰胺类抗生素的耐药性具有重要意义,有望带来新的治疗手段。
▌参考文献:
Adedeji-Olulana AF, Wacnik K, Lafage L, et al. Two codependent routes lead to high-level MRSA. Science. 2024;386(6721):573-580. doi:10.1126/science.adn1369