背侧海马(dorsal hippocampus，dHPC)和腹侧海马(ventral hippocampus，vHPC)具有不同的功能，前者主要参与空间记忆,言语记忆，后者偏向调控情绪。海马主要接收来自基底前脑内侧隔核/斜角带(Medial septum and ventral diagonal band of broca,MS/vDB)胆碱能神经元的纤维支配，MS/vDB胆碱能神经元也可输入到海马。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）通过提高乙酰胆碱（ACh）水平增强胆碱能功能，被广泛用于治疗阿尔茨海默病、帕金森氏症患者的认知功能障碍。然而，健康成年人接受AChEIs后血清皮质酮水平升高，引起焦虑情绪。2024年11月8日南方医科大学基础医学院、广东省重大精神疾病研究重点实验室、粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心、精神健康研究教育部重点实验室主任高天明院士在Science Advances杂志上发表文章揭示了隔核-海马差异性胆碱能神经环路调控慢性应激引起的焦虑和认知功能障碍。研究人员通过光纤钙成像系统记录到足底电击、社交攻击、束缚尾巴、奎宁溶液等负性刺激均能显著增加MS/vDB脑区胆碱能神经元活性，而糖水溶液刺激则降低上述神经元活性。在实时条件性位置偏好实验中，光激活MS/vDB脑区胆碱能神经元后减少小鼠停留在光刺激一侧，引起条件性位置逃避行为。小鼠在高架十字迷宫进入开放臂之前MS/vDB脑区胆碱能神经元活性开始增加，并在整个进入区间活性保持增加。在进入开放臂期间光抑制MS/vDB脑区胆碱能神经元活性后可增加小鼠在开放臂的停留时间，在闭合臂期间抑制上述神经元群并不影响在在开放臂的停留时间。光激活MS/vDB脑区胆碱能神经元活性后小鼠在高架十字迷宫实验中开放臂停留时间减少，在旷场实验中的中心区域停留时间也减少，表明焦虑样行为增多。MS/vDB ChAT→vCA1神经元调控焦虑行为，
MS/vDB ChAT→dCA1神经元调控空间记忆
病毒示踪实验发现MS/vDB脑区胆碱能神经元可投射到整个dHPC和vHPC（包括 CA1、CA3和DG区）。在dHPC区域的CA1（简称dCA1)和vHPC区域的CA1（简称vCA1）逆行示踪实验发现均可逆行投射到MS/vDB脑区，且几乎不存在重叠。投射到dCA1的MS/vDB胆碱能神经元（简称MS/vDB ChAT→dCA1神经元）更多的接受外侧内嗅皮层等输入，投射到vCA1的MS/vDB胆碱能神经元（简称MS/vDB ChAT→vCA1神经元）更多接受下丘脑弓状核、中缝背核等脑区的输入。电生理实验发现MS/vDB ChAT→dCA1神经元内在兴奋性比MS/vDB ChAT→vCA1神经元更强。光纤钙成像记录到足底电击、社交攻击等负性刺激引起MS/vDB ChAT→vCA1神经元活性增加，糖水溶液降低MS/vDB ChAT→vCA1神经元活性。在进入高架十字迷宫实验开放臂期间MS/vDB ChAT→vCA1神经元活性也增强，在该期间抑制该类神经元群可增加在开放臂的停留时间。足底电击、社交攻击等负性刺激也引起MS/vDB ChAT→dCA1神经元活性增加，但进入开放臂期间这类神经元群并未发生变化。化学抑制MS/vDB ChAT→dCA1神经元后延长小鼠在水迷宫中找到平台的时间，引起空间记忆学习障碍。图2、MS/vDB ChAT→vCA1神经元调控焦虑行为，MS/vDB ChAT→dCA1神经元调控空间记忆
不同的隔核-海马胆碱能环路分别介导
慢性应激诱导情绪和认知障碍
慢性束缚应激引起小鼠焦虑样和空间学习记忆功能障碍。电生理实验发现慢性束缚应激增强MS/vDB ChAT→vCA1神经元放电活动，降低MS/vDB ChAT→dCA1神经元放电活动。慢性激活MS/vDB ChAT→dCA1神经元可改善慢性应激引起的空间学习记忆功能障碍，抑制MS/vDB ChAT→vCA1神经元改善慢性应激引起的焦虑样行为。胆碱受体包括毒蕈碱型受体（M受体，分为M1、M2、M3型）和烟碱型受体（N受体，分为N1和N2）两种受体。M1受体广泛性分布在dCA1 和 vCA1， vCA1很少表达M3受体。M1受体拮抗剂可阻断光诱导的vCA1神经元毒蕈碱向内电流，但M1受体拮抗剂并不发挥类似的阻断作用。M1受体拮抗剂和M3受体拮抗剂均可阻断光诱导的dCA1神经元毒蕈碱向内电流。vCA1脑区注射M1受体拮抗剂可改善慢性应激引起的焦虑行为，但不改善空间记忆学习障碍。腹腔注射多奈哌齐（临床上使用的胆碱酯酶抑制剂）改善慢性应激引起的间记忆学习障碍，但不影响焦虑行为。多奈哌齐和M1受体拮抗剂联用可改善慢性应激引起的间记忆学习障碍和焦虑行为。图3、不同的隔核-海马胆碱能环路分别介导慢性应激诱导情绪和认知障碍
本文发现揭示了两个不同的隔核-海马胆碱能环路分别负责认知和情绪情绪障碍：MS/vDB ChAT→dCA1调控认知功能，MS/vDB ChAT→vCA1调控情绪功能。
创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。
【参考文献】
Wu et al., Sci. Adv. 10, eado1508 (2024)，Distinct septo-hippocampal cholinergic projections separately mediate stress-induced emotional and cognitive deficits
文章中图片均来自于原文