升白针出现的不良反应，哪些需要格外重视？

肿瘤时间

2024-11-11 20:20

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粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）也称为集落刺激因子 3（colony stimulating factor 3，CSF3），是一种含有 174 个 氨基酸的糖蛋白（19.6 KDa），是控制骨髓祖细胞增殖和分化为中性粒细胞的主要造血细胞因子。当宿主受到感染或有组织损伤时，G-CSF 可通过动员相关中性粒细胞发挥作用[1]。


临床上习惯称粒细胞集落刺激因子（G-CSF）为「升白针」，多用于预防或治疗放化疗后所造成的中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症。用于化疗患者的原理在于化疗药物容易引起骨髓抑制，破坏骨髓内细胞增殖成熟与外周血液中白细胞衰老之间的平衡，导致外周血白细胞不同程度的降低。化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时也作用于正常细胞，特别是白细胞，造成内源性或生理性粒细胞集落刺激因子缺乏和/或生成不足及生成受阻。此时，机体亟需外源性补充来刺激中性粒细胞的生成，协助渡过骨髓抑制期。

那么临床上升白针有哪些种类？哪些情况下需要使用升白针？其用法用量如何？不良反应有哪些？如何应对不良反应呢？

01


升白针的分类及概述



分类




升白针分短效升白针和长效升白针两类。短效的重组人粒细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）又叫短效升白针，长效的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）又叫长效升白针。 

结构及代谢特点




PEG-rhG-CSF 是 rhG-CSF 的长效剂型，是在 rhG-CSF 的氨基酸序列 N 末端共价结合聚乙二醇（PEG）而形成的一种蛋白质。短效的 rhG-CSF 主要经肾脏清除，长效的 PEG-rhG-GSF 主要经中性粒细胞介导清除。

用法




PEG-rhG-CSF 是 rhG-CSF 的长效剂型，是在 rhG-CSF 的氨基酸序列 N 末端共价结合聚乙二醇（PEG）而形成的一种蛋白质。短效的 rhG-CSF 主要经肾脏清除，长效的 PEG-rhG-GSF 主要经中性粒细胞介导清除。

疗效和安全性




PEG-rhG-CSF 的分子量大，药物的生物稳定性增强，不易被酶解，肾小球滤过率更低，半衰期延长，同时可遮蔽蛋白表面抗原决定簇，其免疫原性与抗原性降低，不易产生中和性抗体。临床研究表明 PEG-rhG-CSF 药效学特性及防治粒细胞减少性发热（FN）相关不良事件发生方面与短效 rhG-CSF 基本一致[2]。

02


哪些情况需要使用升白针？如何使用？




升白针主要适应症包括：1）癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症；癌症患者使用骨髓抑制性化疗药物，特别在强烈的骨髓剥夺性化学药物治疗后，注射升白针有助于预防中性粒细胞减少症的发生，减轻中性粒细胞减少的程度，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而减少合并感染发热的危险性。2）骨髓移植后中性粒细胞数减少症。3）骨髓发育不良综合征引起的中性粒细胞减少症；再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症；先天性、特发性中性粒细胞减少症；骨髓增生异常综合征伴中性粒细胞减少症；周期性中性粒细胞减少症[3-4]。


一

化疗后骨髓抑制的分级

化疗导致的中性粒细胞减少是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值（absolute neutrophil count，ANC）的降低，即基于实验室的血常规结果提示 ANC ＜ 2.0 × 109/L。

根据 NCI-CTCAE 5.0 标准将中性粒细胞减少分为 4 级[2]：

  • 1 级：1.5 × 109/L ≤ ANC ＜ 2.0 × 109/L，

  • 2 级：1.0 × 109/L ≤ ANC＜1.5 × 109/L，

  • 3 级：0.5 × 109/L/L ≤ ANC ＜ 1.0 × 109/L，

  • 4 级：ANC ＜ 0.5 × 109/L。


二

FN 发生风险评估

粒细胞减少性发热（febrile neutropenia，FN）[1]是指严重的中性粒细胞降低合并发热。严重的中性粒细胞降低是指 ANC 的绝对计数 ＜ 0.5 × 109/L 或预计 48 h 内下降至 ANC ＜ 0.5 × 109/L；发热是指单次口腔温度测定 ≥ 38.3℃ 或 ≥ 38.0℃ 持续超过 1 h。

FN 的发生风险与特定化疗药物的骨髓毒性、剂量强度、是否联合化疗及患者本身的因素相关。在首次化疗前应进行 FN 发生的风险评估，主要包括以下方面：1）疾病类型；2）治疗目的：根治性化疗/辅助化疗和姑息化疗；3）患者风险因素；4）化疗方案（高剂量化疗、剂量密集型化疗或标准剂量化疗）。根据化疗后 FN 的发生风险不同将化疗方案分为三类：1）高危方案（FN 发生率 ＞ 20%）；2）中危方案（FN 发生率为 10%~20%）；3）低危方案（FN 发生率 ＜ 10%）。


三

升白针的具体使用：分预防和治疗两部分

▌01 预防性使用 G-CSF：短效和长效均可

预防性使用 G-CSF 的目的主要是预防或减轻化疗后粒细胞减少的程度，或缩短粒细胞减少的时间，从而降低 FN、严重感染和死亡的发生风险。

根据《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023 年版）》[2]，G-CSF 可应用于 FN 的一级和二级预防，一级预防指征包括：①接受导致 FN 的中高危化疗方案患者。②根治性/辅助性化疗，为保障化疗剂量，减少因 FN 导致的化疗药物减量而影响疗效。③接受辅助/根治性剂量密集方案化疗患者。二级预防是指第 2 周期和后续周期化疗前对患者进行风险评价，如果化疗周期中在未预防性使用 G-CSF 的情况下发生过 FN 或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后应预防性使用  G-CSF。

美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲内科肿瘤学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）及美国国立癌症综合网络（NCCN）指南[5-7]中关于 FN 的预防方面，均一致推荐在化疗患者中预防性应用 G-CSF，具体推荐如下：① ASCO 指南：优先推荐 G-CSF 5 ug/kg/d 作为 FN 的预防，于化疗后 1-5 天应用。②NCCN 指南：推荐 G-CSF 5 ug/kg/d 作为 FN 预防，直至中性粒细胞恢复正常。③ESMO 指南：推荐 G-CSF 5 ug/kg/d 作为 FN 预防，化疗后第 2 天或第 3-4 天。④CSCO 指南：对于存在有 FN 任意一项风险的患者，推荐予以 G-CSF 预防。


G-CSF 的预防使用可选择普通短效剂型 rhG-CSF 多次注射，或半衰期更长的 PEG-rhG-GSF 单次注射。说明书具体用法如下：

1）rhG-CSF：

每日剂量为 5 µg/kg（按四舍五入原则计算至最接近的药瓶剂量），1 次/天，化疗后次日即开始使用或最长至化疗后 3-4 天内开始每天使用，持续用药，直至中性粒细胞计数从最低点恢复至正常或接近正常水平。注意应用 G-CSF 后白细胞升高呈双峰型：用药后 2-3 天为第一高峰，5-6 天降到最低，后又升高，8-9 天达到第二高峰。故使用时间不少于 3 天。时间太短仅能引起第一峰，且停药白细胞容易降到最低点而易于出现感染、发热。第一峰是 G-CSF 促进骨髓血池中已经有的成熟粒细胞向外周释放的结果。第二峰是 G-CSF 刺激骨髓粒系造血祖细胞增殖与分化成熟和释放进入外周血所致[2]。

2）PEG-rhG-GSF：

单次剂量成人 6 mg，儿童 100 µg/kg（最大剂量为 6 mg），每周期化疗 24 h 后使用，推荐与下一周期化疗间隔时间至少为 12 天。PEG-rhG-GSF 可用于 3 周或 2 周化疗方案后中性粒细胞下降的预防，每周化疗方案不推荐使用。使用长效 G-CSF 预防通常无需检测血常规[4]。

▌02 治疗性使用 G-CSF：仅推荐短效用于治疗，不推荐长效用于治疗

推荐对中性粒细胞减少症患者的治疗性使用短效 G-CSF，不推荐长效用于治疗。

对于中性粒细胞减少症伴有并发感染风险因素且未预防性使用 G-CSF 者，《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023 年版）》[1]推荐可考虑治疗性使用 G-CSF，其主要感染风险因素包括：①脓毒血症；②患者年龄 > 65 岁；③ ANC < 0.5 × 109/L；④中性粒细胞持续减少时间预计 > 10 天；⑤合并有肺炎或其他感染疾病；⑥侵袭性真菌感染；⑦住院期间伴发热。


对于确诊 FN 的患者，根据是否预防性使用过 G-CSF，分以下情况处理：

1）若患者已经预防性使用短效 G-CSF，则继续给药至 ANC 恢复正常水平或者接近正常实验室标准值；

2）若患者曾预防性使用过长效 PEG-rhG-GSF，一般情况不建议额外予以补充短效 G-CSF；需要强调的是，治疗性应用 G-CSF 不推荐长效 PEGrhG-GSF[6]。

3）未预防性使用 G-CSF 且伴有并发感染风险因素者可考虑治疗性使用，主要感染风险因素包括：①脓毒血症；②患者年龄 ＞ 65 岁；③ANC ＜ 0.5 × 109/L；④中性粒细胞持续减少时间预计 ＞ 10 天；⑤合并有肺炎或其他感染疾病；⑥侵袭性的真菌感染；⑦住院期间伴发热；⑧既往曾发生过 FN。

4）未预防性使用 G-CSF 而不伴有并发感染风险患者，如粒细胞下降但不伴有发热的患者不推荐治疗性使用 G-CSF。

5）治疗性使用 G-CSF 的用法及用量：rhG-CSF 按照每天 5 µg/kg，皮下注射，持续每天给药，直到 ANC 自最低点至恢复正常水平或者接近正常实验室水平标准值。


03


升白针以下不良反需要格外注意 [3-4]



▌01 骨痛

目前 G-CSF 主要不良反应为轻中度骨痛，发生率为 10%-30%。对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药物是预防及治疗成人 G-CSF 相关性骨痛的一线药物，此外，也可以选择抗组胺药和阿片类镇痛药，若疼痛难以缓解则考虑降低 G-CSF 使用剂量。

▌02 中性粒细胞过高

G-CSF 可引起中性粒细胞一过性增高（外周血 ANC ＞ 30 × 109/L），少数患者出现幼稚粒细胞的现象，个别患者出现幼稚粒细胞的聚集。G-CSF 引起的类白血病反应往往会在停药后消失，粒细胞恢复期的类白血病反应通常持续 1～3 周，一般无需特殊处理。考虑中性粒细胞过高的严重性，需使用 G-CSF 预防的患者，若化疗前（-1 d）血常规检测示 ANC ＞ 30 × 109/L 或白细胞计数 ＞ 50 × 109/L，建议本周期预防时将 PEG-rhG-CSF 减量为 3 mg，rhG-CSF 减量为 2.5 μg/kg/d。

▌03 过敏反应

包括皮肤、心血管系统或呼吸系统的过敏反应。立刻停药并给予抗组胺药如氯雷他定等对症处理。

▌04 脾脏破裂

有病例报道显示，患者在使用 G-CSF 后出现脾脏破裂，其中一些有致死风险，脾脏破裂多发生在潜在造血功能障碍患者、实体肿瘤患者和健康的外周血造血干细胞供者中。G-CSF 诱导脾脏破裂的确切机制尚不明确，可能与循环粒细胞和髓样前体细胞在脾脏内积聚相关。因此，如果患者出现腹痛（尤其是左上腹）、恶心呕吐及逐渐加重的贫血等临床症状，需加强监测警惕脾破裂的风险，必要时外科干预。

▌05 肺部并发症

见于霍奇金淋巴瘤患者接受含博来霉素方案化疗，尤其是 ABVD 方案（阿霉素 + 博来霉素 + 长春花碱 + 达卡巴嗪），每 2 周给予 1 次博来霉素后 G-CSF 治疗可引起肺的不良反应。因此对于使用 ABVD 或 Stanford V 化疗方案（多柔比星 + 长春花碱 + 氮芥 + 长春新碱 + 博来霉素 + 依托泊苷 + 泼尼松）的经典霍奇金淋巴瘤患者不推荐常规联合使用 G-CSF。研究表明，在没有 G-CSF 支持的情况下，ABVD 可以全量使用，具有安全性。而由于剂量递增的 BEACOPP 方案（依托泊苷 + 多柔比星 + 环磷酰胺 + 长春新碱 + 博来霉素 + 泼尼松 + 丙卡巴肼）不良反应和治疗延迟的高发生率，推荐将 G-CSF 支持用于采用该方案治疗的霍奇金淋巴瘤患者。

小结：

总之，无论是 rhG-CSF，还是 PEG-rhG-CSF，均不能在放化疗期间应用。经 rhG-CSF 激活后，骨髓造血功能更易受到化疗药物的损伤，非但达不到升高 ANC 的治疗作用，造血功能相反还会进一步恶化。与预防性使用 G-CSF 相比，治疗性使用 G-CSF 的循证医学证据尚不充分。有研究报道，严重中性粒细胞减少无发热的患者，治疗性使用 G-CSF 与安慰剂相比，轻微缩短了严重中性粒细胞减少的持续时间（2 日 vs 4 日），但对住院率或培养阳性的感染数量没有影响。另有研究报道，对严重中性粒细胞减少伴有发热患者治疗性使用 G-CSF 可显著缩短重度中性粒细胞减少的持续时间、抗生素的使用时间和患者的住院日。而化疗后已发生严重中性粒细胞减少的无发热患者，治疗性使用 G-CSF 的价值尚不明确[2]。NCCN 指南认为[6]，G-CSF 及其生物类似药仅用于预防性使用，不推荐治疗性使用。笔者建议需要结合具体情况谨慎使用。


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参考文献
[1] 周艺,杨莉.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子在肿瘤免疫治疗中的作用机制及临床应用进展[J].诊断学理论与实践,2021,20(04):407-413.DOI:10.16150/j.1671-2870.2021.04.015.
[2] 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版). 中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.
[3] 人粒细胞集落刺激因子注射液说明书.2021年8月16日更新.齐鲁制药有限公司.
[4] 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液说明书.2021年8月16日更新.齐鲁制药有限公司.
[5] Yuankai Shi, et al.The prophylactic efficacy of telpegfilgrastim, a Y-shape branched pegylated rhG-CSF in patient with chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter, randomized phase Ⅲ study.2023 ESMO ASIA.441P.
[6] 秦叔逵,马军.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(07):638-648.
[7] NCCN Guidelines Version 2.2021: Hematopoietic Growth Factors.


作者：柯英；编辑：Bree
题图：图虫创意
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