【导读】循环肿瘤细胞（CTC）具有原发肿瘤和转移的异质性和组织学特性，从原发肿瘤和转移病灶脱落到脉管系统中，并在远处开始转移。在临床上，CTC 广泛用于液体活检，早期筛查、诊断、治疗和预后。目前的研究重点是使用CTC衍生模型来研究肿瘤异质性和转移，3D类器官成为癌症研究和精准肿瘤学的有前途的工具。在本文中，团队总结了 CTCs 和 CTCDO 的来源、分离、富集、培养、验证和临床应用。
2024年11月9日，中山大学肿瘤防治中心符立梧团队在期刊《Trends in Cell Biology》上发表了题为“The culture and application of circulating tumor cell-derived organoids”的研究论文。研究结果表明，循环肿瘤细胞衍生的类器官（CTCDOs）对于开发患者衍生模型、建立生物银行、探索CTCs的生物学特性，以及推进转移研究等方面具有不可估量的价值，使得个性化治疗策略成为可能。
https://www.cell.com/trends/cell-biology/fulltext/S0962-8924(24)00210-1#au0030
循环肿瘤细胞衍生类器官在癌症研究中的应用
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循环肿瘤细胞（CTCs）是转移的前体，并且与肿瘤复发强烈相关；因此，它们在涉及转移机制、个性化癌症治疗以及微转移扩散和进展的研究中，扮演着至关重要的角色，同时也在预防转移方面发挥作用。在临床实践中，基于CTC的液体活检比侵入性活检更受青睐，因为它们使用方便、风险低、成本效益高，且不具有组织特异性。
CTCDOs是从患者血液中分离出的CTCs衍生而来，保留了个体原发癌和CTCs的独特遗传和表型特性。与患者衍生的类器官(PDOs)相比，CTCDOs的侵入性更小，更安全。研究表明，来自转移部位的类器官与其原发部位衍生的对应物相比，表现出更高的转移倾向，这表明CTCDOs在更好地模拟肿瘤行为和转移机制方面具有潜力。从转移瘤衍生的PDXs，主要用于研究晚期转移的进展。与耗时、劳动密集和成本高昂的异种移植模型相比，CTCDOs能更好地反映血液中CTCs的特性，为早期转移的潜在机制提供进一步的洞见。CTCDOs还可以用来确定如何杀死CTCs，预防CTC重新激活，或促使CTCs进入休眠状态，为临床上预防（微）转移，提供新的目标。
由于血液中CTCs的浓度低，培养CTCDOs具有挑战性；此外，不同癌症类型的CTCs在大小、形状和其他特征上，也有所不同。在这篇综述中，团队提供了CTCDOs发展和应用的最新概述。通过这篇综述，团队旨在指导CTCDOs在临床上的建立和实施。
图形摘要
CTCDOs的维持与扩展
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维持CTCDOs具有挑战性，因为CTCs的活性较差且体外培养条件苛刻。一些CTCDO培养是在一致的条件下维持的，而在其他培养中，维持阶段的因素则会进行调整。一项研究成功培养了14个CTCDOs，其中大多数维持了6至8周，2个扩展并维持超过1个月，尽管仅生成了一个稳定的细胞系。建议在前列腺CTCDOs的第1次传代后，去除Y-27632。CTCDOs的传代过程，与其他肿瘤衍生类器官的维持过程相似。
循环肿瘤细胞（CTC）衍生类器官（CTCDO）的潜在临床应用。
CTCDOs开发中的局限性和挑战
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探索不同的起始材料，可能会改善结果。大多数CTC培养样本来源于患者的外周血，但异种移植瘤提供了扩展CTC的替代方法。已经有成功的从PDX小鼠血液中的微量中分离CTCs，同时，PDXs中的CTCs已被用来生成CTC衍生的异种移植瘤（CTCDXs）。一些CTCDX模型已经成功建立，导致转移。PDXs或CTCDXs，可以用来增加类器官培养的CTC数量。此外，骨髓也可能是一个可行的起始材料，因为它可能作为肿瘤细胞的存活庇护所。骨髓脂肪细胞（BMAs）可能作为肿瘤细胞的直接能量来源，增强肿瘤细胞的增殖。
随着类器官的生长，类器官中心的代谢产物积累，以及营养缺乏、与其他细胞的直接接触，也会影响它们的功能和稳定性。因此，控制CTCDO传代的频率也很重要。尽管取得了显著进展，构建完全功能的CTCDOs，仍有很长的路要走。
当前发展循环肿瘤细胞（CTC）衍生类器官（CTCDO）培养系统的限制和挑战。
总结
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1. CTCDOs在癌症研究和个性化医疗中具有巨大潜力，尽管存在分离、培养和稳定性方面的挑战。需要解决的关键问题，包括扩大样本来源、改进培养系统、确保长期稳定传代和建立共培养系统。
2. CTCDOs可以作为研究肿瘤转移机制和开发新治疗策略的强大工具。CTCDOs有助于为个体患者开发个性化治疗策略，并可用于生成异种移植瘤。
3. CTCDOs在建立癌症模型和识别驱动基因方面具有潜力，得益于先进技术的支持。CTCDOs保留了CTCs的遗传多样性，有助于研究表面标志物和基因突变。
4. CTCDOs是进行药物相关研究的更经济、更简单的工具，适合高通量药物筛选。CTCDOs可用于评估药物治疗的潜力，包括药物敏感性测试。癌症治疗需要根据肿瘤的演变和新突变不断调整，CTCDOs有助于加速新药开发。CTCDOs可以作为基于最新遗传分析开发和筛选实验药物的有价值工具，以解决治疗后的药物抗性、复发和转移问题。
参考资料：
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