作者|李定伟, 赵桐
单位|德宏州中医医院检验科
淋巴瘤是一种源于淋巴组织的恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。白血病是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，分为急性白血病和慢性白血病两大类。尽管淋巴瘤和白血病患者多表现为发热、白细胞增多、贫血、血小板减少等，但两类疾病的诊断要点、治疗和预后有着巨大差异。
本案例分享一例由弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）进展为急性髓系白血病（AML）病例，梳理其诊断、治疗及进展过程。
病人信息：患者，男性，16岁，因发热5天伴腹痛、腹泻于2023年8月27日入院。
既往病史：
患者于2019年9月打篮球后出现右侧肩部疼痛，呈阵发性疼痛，影响活动，睡前及翻身疼痛较为明显，无发热、咳嗽、咳痰、盗汗等，无触及包块及淋巴结肿大，自行予中医按摩治疗后疼痛缓解，缓解期可达半月，余未做治疗，右侧肩痛间断发作。
2020年3月肩部疼痛加重，至当地医院骨科门诊就诊，家属诉CT提示骨肉瘤可能（未见报告），4月遂至某肿瘤医院就诊，4月14日行CT检查提示：右侧肱骨中上段及右侧肩胛骨近关节盂处骨质破坏，累及喙突、肩锁关节，考虑炎性病变可能，右腋窝淋巴结增大；
4月27日行右肩胛骨活检免疫组化结果为：ck（-），vim（-），LCA（＋），CD38（局灶＋）、CD138（-）、mum-1（＋）、cd79（＋）、SYn（-）、cga9-0、CD56（-）、Ki-67（＋约90％）CD99（灶＋），Bcl-2（＋），FLI-1（＋）、SMA（＋）、EMA（＋/-）、CD34（＋）、CD3（＋）、CD20（＋）、BcL-6（＋）、0CD10（-）、HMB-45（-），Melon-A（-）、CD68（部分＋）、CDla（-）、Langeri（-），k（＋），λ（部分＋），考虑侵袭性B细胞淋巴瘤。
2020年5月11日复旦大学附属肿瘤医院远程病理会诊：依据光镜形态和免疫表型诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型。为进一步诊治，患者遂至某医院血液科住院。
2020年5月18日行骨髓检查结果示：1.骨髓象示有核细胞增生旺盛，分类淋巴细胞比例增高，以成熟小淋巴为主，不典型淋巴细胞占3%（肿瘤倾向）。2.增生性贫血骨髓象伴铁利用障碍，结合临床考虑慢性病贫血（图1）。同日骨髓活检结果示：骨髓三系增生，偶见形态异常淋巴细胞（图2）。
图1 骨髓细胞学检查报告
图2 骨髓活检报告单
免疫分型:R2群约占2.2%，考虑髓系原始细胞及原幼淋巴细胞群，R1群考虑为粒细胞群，可见部分CD5异常表达，R3群考虑为成熟淋巴细胞群以成熟T淋巴细胞为主约占16.4%，NK细胞约占0.8%，B淋巴细胞约占3.6%，在CD19+细胞中，Kappat细胞约占55.6%，Lambdat细胞约占44.4%，R4群考虑为单核细胞群，R5群为有核红及细胞碎片；DLBCL-FISH:BCL-2、BCL-6、MYC均为明性;染色体:46XY。
该患者具体治疗如下：
本病诊断为骨弥漫性大B细胞淋巴瘤Ⅳ期IP评分2分，于2020年5月20日、6月21日、8月8日、9月9日行R-COPAD方案化疗4个疗程(具体为:R 500mg d0、CTX0.34g q12h d1-3、VCR2mg d1-6、DNR40mg d1-2、Pre80mg d1-5后3天内减停)。
于10月16日予以美罗华+大剂里CTX动员(具体为:利安昔单抗500mgd1、CTX4g d2)预处理，11月4日、5日行自体干细胞采集(合计MNC3.93x108/kg，CD34+细胞2.85x106/kg);12月7日开始予BEAM(司莫司汀350mgd1-7；阿糖胞甘280mgq12h d1-6；依托泊甘214mgd1-6；美法仑200mgd1-2)方案预处理。
12月14日输注自体外周血干细386mL(合计MNC3.93x108/kg；CD34+细胞2.85x106/kg)；移植后12天粒细胞植入，17天血小板植入。移植后病情平稳，顺利出院，后规律在门诊复查，病情平稳。
患者随访期间分别于2021年1月13日，2022年5月16日，2023年7月18日复查骨穿，结果均为：未见异常淋巴细胞，骨髓三系增生良好。
时间来到本次住院之前即2023年8月22日患者无明显诱因出现发热，最高体温40℃，伴咳嗽、咳痰，咯少里黄色黏痰，伴腹痛、腹泻，每日解5-6次稀便，呈褐色，自行服用“布洛芬”仍有反复发热，8月27日至某院急诊科就诊；
查血常规：白细胞计数3.5*109/L，中性粒细胞绝对值1.25*109/L，中性粒细胞百分比36.2%，血红蛋白里59g/L，血小板计数7*109/L，超敏CRP>20.00mg/L予申请输注成分血、抗感染、补液、止血对症治疗后，现患者上述症状好转，现为求进一步治疗，收住血液科，患者精神、饮食、睡眠尚可，大便同上所述，小便正常，近期明体重无明显变化。
既往史:否认肝炎、结核、伤寒等传染病病史;有输血史;否认重大外伤史及其他手术史，个人预防接种史不详，否认食物及其他药物过敏史。
入院查体:体温36.10℃，脉搏100次/分，呼吸20次/分，血压101/61mmHg，一般情况可，慢性病面容，双下肢可见散在瘀斑;无巩膜黄染;全身浅表淋巴结无肿大。
实验室检查如下：
1.血常规检验报告及外周血细胞形态。（图3、4）
图3 血常规报告
图4 外周血细胞形态X1000
血常规示：镜检可见12%原始细胞，血小板明显减少。
2.骨髓细胞学检查：（1）急性髓细胞白血病骨髓象。（2）结合细胞形态及化学染色考虑急性单核细胞白血病可能，建议完善分子生物学及细胞遗传学检查。（图5、6）
图5 骨髓细胞学报告
图6 骨髓细胞形态X1000
3.骨髓细胞POX染色：结果为阳性（图7）。
图7 骨髓涂片POX染色X1000
4.骨髓细胞NCE染色：结果为阴性。（图8）
图8 骨髓涂片NCE染色X1000
5.骨髓活检：考虑急性白血病，请结合临床及其他实验室检查。（图9）
图9 骨髓活检报告
6.流式细胞免疫荧光分析结果：Lym群约占30.1%，橙色CD19+的细胞约占6.13%,未见限制性表达；可见一群CD34+CD56+CD33+CD13-
CD117p+HLADRp+CD64p+的细胞约占24.51%，考虑为髓系原始细胞。（图10）
图10 流式细胞术报告
7.骨髓细胞染色体核型分析：此患者骨髓标本经培养后分析20个中期细胞分裂象，在所采用技术范围内，未见异常染色体克隆。（图11）
图11 染色体核型分析报告结果
8.白血病相关基因筛选：检测极限内，未检测到异常荧光信号。
9.白血病FISH检查：未检测到大于阈值的异常信号探针。
最终诊断：
结合患者既往病史、临床症状及相关实验室检查考虑该患者由弥漫大B细胞淋巴瘤继发急性髓系白血病。
患者曾确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，经过治疗和干细胞移植后3年继发急性白血病。这两类疾病之间是否有一定的联系？从患者的临床资料上分析，已否认为淋巴瘤白血病，因此进一步探讨该患者由淋巴瘤继发急性髓系白血病的原因。
淋巴瘤和急性白血病都是血液系统的恶性肿瘤，常常独立发生疾病。原发于淋巴结或者淋巴组织的恶性肿瘤被称为淋巴瘤，根据起源细胞不同分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤发病的机制尚未明确，病毒感染、毒物接触、家族史及免疫抑制药物等因素均可增加患病风险。急性白血病是一种恶性克隆性增生性疾病，绝大部分由获得性造血干细胞或者祖细胞的基因突变所导致[1,2]。
根据病情变化考虑急性白血病为患者的第二肿瘤，第二肿瘤又被称为重复癌，定义是根据第一肿瘤发生间隔时间分同时性(发生时间＜6个月)和异时性(发生时间＞6个月)。各肿瘤存在之间须相互独立，均为恶性，且有各自独特的病理形态学特征，排除相互转移的可能[3]。
本例患者初经病理确诊弥漫大B淋巴瘤，并经R-COPAD方案化疗及干细胞移植治疗有效，证实该诊断。诊断原发病3年后出现发热、贫血、感染等临床表现，经骨髓细胞学检查、骨髓活检、流式细胞术、染色体及基因等检查确诊急性髓系白血病。
该患者经R-COPAD方案化疗4次，考虑急性髓系白血病可能与之前化疗有关，是继发于弥漫大B淋巴瘤的。其发生机制可能为肿瘤患者细胞免疫识别功能减退，不能有效地排除异常突变细胞，导致机体发生第二肿瘤。目前并发第二肿瘤普遍认为的因素有年龄、放化疗、免疫紊乱和异常癌基因所导致。
本文仅为单一病例分享，淋巴瘤治疗是否会继发急性白血病或其他恶性肿瘤仍需进一步更全面、准确的研究证实。
通过本案例的分享，认识淋巴瘤所并发第二肿瘤急性白血病的预后较差，生存期明显缩短，因此在临床治疗中，需警惕第二肿瘤的发生。对于每一个淋巴瘤患者，都应该做好定期复查和随访工作，及早进行免疫细胞因子、癌基因、抑癌基因的检查，对上述高危因素进行预防，以减低第二肿瘤的发生，使第二肿瘤早发现、早诊断、早治疗，提高患者的生活质量、延长患者的生存时间。
点评专家：雷媛淇 主任医师
淋巴瘤和白血病都是临床上常见的恶性肿瘤，淋巴瘤继发急性白血病尽管罕见，但确实为医疗实践带来了挑战。通过本病例的分享，有助于我们在临床工作中警惕因治疗导致第二肿瘤的发生。尽管目前对于这一现象的研究仍处于初步阶段，但随着分子生物学和医学遗传学的发展，预期将为淋巴瘤和白血病患者提供更有针对性和个性化治疗方案。
参考文献
[1] 汪笑秋,曲志刚,马光丽,等.霍奇金淋巴瘤并发急性髓系白血病M2a1例[J].实用医学杂志,2012, 28(10): 1750.
[2] HoshiR, Furuta N, Horai T, et al. Implications for differential diagnosisof lung cancer-associated lymphadenopathy in lymphoepithelioid celllymphoma (Lennert's lymphoma) arising simultaneously with lungcancer: a case report [J]. Acta Cytol, 2010, 54(2): 197-201.
[3] 陈丽娜,石庆之,华建媛,等.恶性淋巴瘤继发第二肿瘤的研究进展[J].生命的化学,2015, 35(06): 773-7.