一文了解：乳腺癌内分泌治疗药物 | AI、SERM、OFS…最全总结！

正常乳腺上皮表达多种激素受体，如雌激素受体（EstrogenReceptor，ER）、孕激素受体（ProgesteroneReceptor，PR）、泌乳素受体等。雌激素与其受体结合后进入细胞内，激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。在多种激素的作用下，乳腺细胞维持着正常功能。

而根据是否继续受激素调控，乳腺癌可分为激素受体依赖性乳腺癌（2/3）和非激素受体依赖性乳腺癌。所谓的内分泌治疗，即通过各种途径降低雌激素水平或影响其发挥作用，抑制乳腺癌细胞的分裂增殖，从而达到控制乳腺癌的目的，根据其作用机制，可分为 5 类药物。

代表药物：他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）、托瑞米芬（Toreminfen）、雷洛昔芬（Raloxifene）

作用机制：结构类似雌激素，能与雌二醇竞争雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物，从而使癌细胞的生长受到抑制。

临床应用：

(1) 绝经前患者完成基础 5 年 TAM 治疗；服用 5 年后，若仍处于绝经前状态，部分患者（高危复发）可考虑延长服用期至 10 年。若处于绝经后状态需继续服用芳香化酶抑制剂 5 年 。

(2) 内分泌治疗开始前应进行妇科检查，包括 B 超检查子宫内膜厚度，除外治疗前病变。在 TAM 治疗期间注意避孕，每 6 ～ 12 个月进行一次妇科检查以了解子宫内膜厚度。

(3) TAM 具有部分的雌激素受体激活作用，可对子宫内膜产生影响，可能的病理变化包括子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌。

(4) TAM 的不良反应主要包括面部潮红、阴道出血、阴道排液。有肺栓塞史及深静脉血栓形成史的患者禁用 TAM。

(5) 托瑞米芬在绝经前乳腺癌辅助治疗中的价值尚待大型临床研究的确认，在中国日常临床实践中，托瑞米芬常被用于代替他莫昔芬。该药与 ER 有更高的亲和力，具有更强的抗雌激素作用，类雌激素样作用较轻微。

托瑞米芬适用于绝经后 ER 阳性或 ER 不详的转移性乳腺癌患者，该药导致子宫内膜病变的发生率低于 TAM，但临床使用中发现，子宫内膜增厚、阴道流血等症状仍有发生，因此，应用本药治疗仍需监测其对子宫内膜的影响。 

(6) 雷洛昔芬目前在国内的说明书适应症是用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。FDA 批准适应症是用于降低绝经后妇女骨质疏松症患者或浸润性乳腺癌高危人群浸润性乳腺癌的发生风险，注意，是预防而非治疗！

代表药物：戈舍瑞林

作用机制：常用的 OFS 药物为 GnRH 激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）。GnRHa 通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH），从而达到下调雌激素水平的目的。GnRHa 常用的有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。

临床应用：

(1) 对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中危和高危患者，或 STEPP 分析的较高风险患者推荐 OFS 联合 AI 治疗，OFS 联合 SERM 治疗也是合理的选择。对存在 SERM 禁忌证的任何风险级别的患者，推荐 OFS 联合 AI 治疗。

(2) 根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案。如果考虑卵巢保护，推荐 GnRHa 同步化疗，不影响患者的生存获益；如果不考虑卵巢保护，推荐 GnRHa 可以在化疗结束后直接序贯使用；已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用 GnRHa。

(3) GnRHa 辅助内分泌治疗的标准疗程应为 5 年，完成 5 年联合 OFS 的内分泌治疗后，如未绝经且耐受性良好，推荐继续 5 年联合 OFS 的内分泌治疗或 5 年 SERM 治疗。选择 OFS 替代化疗的低危患者，可考虑时长 2 年的 OFS 联合内分泌治疗。

代表药物：

第一代 —— 氨鲁米特

第二代 —— 非甾体类（Fadrozole），甾体类（Formestane）

第三代 —— 非甾体类（阿那曲唑 Anastrozole，来曲唑 Letrozole）；甾体类（依西美坦 Exemestane）

作用机制：绝经后女性卵巢功能衰退，体内雌激素 70% 以上是来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。

芳香化酶是细胞色素 P-450 酶的一种，可催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮，是绝经后女性体内雌激素合成的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中。芳香化酶抑制剂可以与芳香化酶结合，使酶活性丧失，从而降低体内雌激素水平。

临床应用：

(1) 可以向所有绝经后的 ER 和（或）PR 阳性患者推荐，尤其是具有以下情况的患者：

i. 高复发风险患者；

ii. 对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬后出现中、重度不良反应的患者；

iii. 使用他莫昔芬 20 mg/d×5 年后的高风险患者。

(2) 对于可耐受的绝经后、HR 阳性的乳腺癌患者，5 年 AI 治疗宜作为初始选择。对于需要延长内分泌治疗的患者建议继续延长 AI 治疗 3 ~ 5 年。

(3) 不同种类的芳香化酶抑制剂都可选择，药物耐受性和安全性是保障长期内分泌治疗效果的关键。

i. 来曲唑：高效、耐受性好，不影响肾上腺皮质功能和甲状腺功能，与年龄、肝肾功能没有相关关系，因此老年患者和肝肾功能受损的患者都不必调整剂量。

ii. 依西美坦 (25 mg/d，口服 5 年) 和阿那曲唑 (1 mg/d，口服 5 年) 被认为是绝经后妇女降低浸润性、ER 阳性乳腺癌风险的另一种选择。

作用机制：氟维司群是近年来发现的一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，无激动剂效应。可通过与雌激素受体结合，导致受体主要功能基团失活，同时引起雌激素受体降解及信号通路的阻断，引起雌激素、孕激素受体在细胞水平的表达急剧减少，阻止或延缓内分泌治疗的耐药。

临床应用：

(1) 抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的；抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

(2) 氟维司群推荐作为 TAM 或 AI 治疗失败后绝经后晚期乳腺癌一线标准内分泌治疗药物。

代表药物：甲地孕酮

作用机制：孕激素能够对下丘脑促性腺激素释放素进行阻滞，继而减少机体内促卵泡激素、降低促黄体生成素水平，并可诱导肝 α-还原酶提升对机体内雄激素的降解速率，抑制雌激素合成。

临床应用：

可用于晚期乳腺癌的姑息性治疗，并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。副作用主要是肥胖、体液潴留、高血糖和高血压等。