编者按
以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗为肿瘤治疗领域带来了巨大的成功。随着免疫治疗应用患者人群的迅速扩充，免疫治疗相关不良事件频频见诸报端，免疫治疗毒性的管理也愈发成为肿瘤临床诊治的重点问题。由广东省精准医学应用学会主办的“第四届南香山门脉高压论坛”于2024年10月18日-20日在广州顺利召开。上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授于会上分享了免疫检查点抑制剂肝毒性的管理，重点讨论了当前指南和实践中的困惑，本刊特整理如下，以飨读者。
糖皮质激素剂量，应如何选择？
关于治疗ICIs肝毒性时激素的使用剂量，相关指南建议[1]：对于CTCAE 2级肝毒性（AST/ALT在3-5倍ULN之间）患者，停用免疫治疗几天后如无改善可开始强的松0.5~1 mg/kg/天的治疗。对于CTCAE 3级以上肝毒性（AST/ALT＞5×ULN、胆红素＞3×ULN）患者，可使用1~2 mg/kg/天甲基强的松龙或相当剂量的糖皮质激素。
尽管指南中已有明确的推荐，但在实践中如何界定并做出决策仍困难重重。如：对于2级肝毒性患者，免疫治疗到底应该停用几天，才足以观察或评估肝损伤的演变？“无改善”应如何界定？3级以上肝毒性患者，激素剂量应选择1 mg/kg/天，还是2 mg/kg/天？事实上，目前指南中推荐的激素使用剂量是根据临床经验，而非高质量的循证医学证据而制定。
临床医生关注激素剂量，不仅是因为担心激素相关的不良反应，如高血糖、肾上腺功能不全、感染风险增加、高血压、水钠潴留等，而且更关注激素治疗免疫相关不良事件对患者总生存期和无进展生存期的影响，即对肿瘤预后的影响。后者目前尚不清楚。
一项回顾性队列研究[2]纳入了2010年至2020年接受ICIs治疗的215例≥3级（ALT>200 U/L）ICIs肝毒性患者，探讨了糖皮质激素剂量对丙氨酸转氨酶（ALT）复常时间、对额外免疫抑制的需求以及激素相关并发症的影响。结果表明，与2 mg/kg/d的较大剂量方案相比，1 mg/kg/d甲基强的松龙或相当剂量糖皮质激素的疗效相似，同样可显著改善高级别ICIs肝毒性患者的临床结局，而且，激素相关不良反应的风险更低。
图1. 不同激素剂量对肝炎严重程度分级较高ICIs患者肝毒性影响
因此，该研究认为，对于高级别ICIs肝毒性患者，以1 mg/kg/d甲基强的松龙或相当剂量糖皮质激素作为起始剂量已足够；如果1 mg/kg/d剂量的生化改善不显著，则应考虑加用免疫抑制剂（占队列的30%）；研究中的多数患者，即使接受了较低剂量激素的治疗，并未观察到真正的肝脏功能障碍的证据（胆红素/INR升高）。尽管如此，关于激素治疗高级别ICIs肝毒性的最佳剂量和疗程仍有待来自前瞻、RCT等高质量的循证医学证据证实。
激素应答不佳/难治性：如何定义和管理
关于此问题，指南目前的表述为：“如果在激素治疗2~3天后没有应答，建议使用额外的免疫抑制剂”。然而，实践中的难点在于，如何界定激素无应答，2~3天是否足以评估激素治疗的疗效，以及额外的免疫抑制剂应如何选择。
近期报道的一项研究认为，治疗7天后ALT下降未达30%，可能是界定难治性/激素无应答患者较好的标准，其灵敏度为68%，特异性为85%。在激素治疗难治性患者中，早期（≤7天）额外的免疫抑制治疗与ALT更快恢复相关。因此，该研究建议，在激素治疗7天后，如果ALT未下降超过30%，应尽快启动额外的免疫抑制治疗。
在该项包括294例高级别ICIs肝毒性患者的回顾性队列中，73/80（91%）的激素难治性患者接受了吗替麦考酚酯治疗，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、他克莫司、托珠单抗等仅个案报道。此外，在该项研究中报道，激素应答不佳的患者确实需要更长时间才能达到生化缓解（图2）。
图2. 难治性/激素无应答患者的治疗
早期消化科/肝病专科会诊的影响
在上述包括294例高级别ICIs肝毒性患者的多中心、回顾性队列中，研究者同时评估了早期（定义为诊断后≤7天）消化科/肝病专科会诊对预后的影响[3]。结果表明，早期消化科/肝病科会诊有助于激素难治性肝炎患者生化异常的快速缓解。
对于激素应答良好的213例患者，早期会诊并未加快ALT的复常。然而，对于81例激素应答不佳的患者，早期会诊显著加快了ALT的复常。81例患者中，44例（54.3%）接受了早期会诊，早期会诊与ALT更快恢复正常（HR 1.89，95%CI：1.12~3.19，P=0.017）和ALT下降至≤100 U/L相关（HR 1.72，95%CI：1.04~2.84，P=0.034）（图3）。值得注意的是，早期会诊组经会诊诊断后更早地开始了额外的免疫抑制剂治疗（中位数 7.5天 vs. 13.0天；P=0.01）。因此，早期会诊后更早加用免疫抑制剂治疗是ICIs肝毒性更早缓解的主要原因。
事实上，早期消化科/肝病专科会诊不仅有利于ICIs肝毒性患者的肝损伤病因甄别，排除其他可能的肝损伤病因，在不典型病例或对糖皮质激素治疗无反应的患者中考虑肝活检，而且，在治疗方面，尤其对于难治性/激素无应答患者，激素剂量的选择、免疫抑制剂治疗的时机和药物选择等，肝病专家会提供更多的帮助。
图3. 再次接受免疫治疗的数据分析
重启ICIs治疗的安全性
根据现有指南，对于3级和4级ICIs肝毒性患者，应永久停药或“考虑永久停药”。实践中的难点在于，如果肿瘤患者在免疫治疗中的获益很大，高级别ICIs肝毒性患者在肝损伤恢复后重启ICIs治疗的安全性如何？是否真的需要永久停用？
一些研究探讨了重启ICIs治疗的安全性。一项横断面、药物警戒队列研究[4]分析了来自世界卫生组织数据库VigiBase的个案安全性报告，在642例报道的ICIs肝毒性患者中，31例再次接受ICls治疗，复发率为29%。一项前瞻性、多中心、非干预性研究[5]纳入了23例发生重度免疫相关性肝炎的患者，其中20例（87.0%）接受了单一ICIs治疗，3例（13.0%）接受了抗PD-1联合抗CTLA-4治疗（图4），两组免疫相关肝炎的复发率相似（P=0.731），肝转移或既往免疫相关肝炎的严重程度不影响复发的风险（分别为P=0.477，P=0.154）。重启治疗后无论是否出现免疫相关肝炎复发，从既往肝毒性到再次使用ICIs的时间或重新开始ICIs时ALT水平均相似（分别为P=0.342，P=0.447）。同时使用糖皮质激素或糖皮质激素的累积剂量均未改变复发风险（分别为P=0.596和P=0.726）。另一项纳入117例ICIs肝毒性患者的回顾性研究中[6]，51例患者再次使用了ICIs，12例（23.5%）患者再次出现肝损伤。
总之，目前报道的重启治疗后的复发率介于20%～30%。需注意的是，目前报道的关于重启ICIs治疗安全性的研究均为小样本研究，而且在目前所有报道的研究中，都未提供首次ICIs肝毒性诊断的详细信息（可能混杂有非ICIs肝毒性患者）。因此，对重启治疗后的复发率和复发后肝损伤严重程度的全面认知，尚有待于更严谨、更高级别的研究证据。
图4. 免疫相关性肝炎的复发
免疫检查点抑制剂相关胆管损伤：一种独特的损伤类型
随着ICIs广泛应用，其所导致的胆管炎越来越多地被报道。根据现有证据，ICIs既可导致肝外大胆管损伤，也可导致肝内小胆管损伤。整体而言，肝外大胆管损伤相对少见（报告的发生率在接受ICIs治疗的患者中为<0.1%~0.5%）。而ICIs导致的肝内小胆管损伤则更为常见，一项美国的研究表明[7]麻省理工学院活检的60例患者中，16例（27%）组织学类型以胆管损伤为主；在一项欧洲研究中[6]，根据实验室检查（R值），43/117（39%）患者为胆汁淤积型。
根据现有指南，对于ICIs胆管炎的一线治疗仍然是糖皮质激素，但一些小样本的研究显示，相比于ICIs肝炎，激素治疗ICIs胆管炎的疗效尚不令人满意。熊去氧胆酸用于治疗非特异性胆汁淤积性肝损伤，是原发性胆汁性胆管炎和胆管消失综合征的首选方案。鉴于熊去氧胆酸耐受性良好，对其他胆汁淤积性肝病有效，并已在小样本病例中成功应用[6,8]（主要为与糖皮质激素联合治疗），因此，对于激素治疗效果不佳的胆管炎患者，熊去氧胆酸可能是一种潜在的选择。
参考文献：
[1] Dougan et al. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of lmmune Checkpoint lnhibitor Colitis and Hepatitis. Gastroenterology. 2021 Mar; 160(4):1384-1393.
[2] Li M, et al. Effect of corticosteroid dosing on outcomes in high-grade immune checkpoint inhibitor hepatitis. Hepatology. 2022 Mar; 75(3):531-540.
[3] Li M, et al. Early Liver Specialist Consultation is Associated With Faster Biochemical Resolution of Severe Immune Checkpoint Inhibitor–Induced Hepatitis. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jun; 21(6):617-626.
[4] Dolladille C, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2020 Jun 1; 6(6):865-871.
[5] Riveiro-Barciela M, et al. Retreatment With Immune Checkpoint Inhibitors After a Severe Immune-Related Hepatitis: Results From a Prospective Multicenter Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Mar;21(3):732-740.
[6] Hountondji L, et al. Clinical pattern of checkpoint inhibitor-induced liver injury in a multicentre cohort. JHEP Rep. 2023 Mar 7;5(6):100719.
[7] Cohen JV, et al. Liver biopsy findlngs in patients on lmmune checkpolnt inhibitors. Mod Pathol. 2021; 34(2): 426-437.
[8] Pi B, et al. lmmune related cholangitis induced by immune checkpoint lnhibitors: a systematic review of clinical features and management. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2021;33(1S Suppl 1): e858-e867.